Un estudio de fase II de atezolizumab en combinación con bevacizumab, carboplatino o cisplatino, y pemetrexed para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico con mutación de EGFR después del fracaso de los inhibidores de la tirosina quinasa de EGFR.

Criterios de inclusión:

• NSCLC en estadio IIIB~IV con mutación activadora de EGFR conocida que no es susceptible de cirugía curativa o radioterapia. Las mutaciones activadoras de EGFR incluyen la eliminación del exón 19, L858R, G719X, L861Q o S768I.
• Documentación radiológica de la progresión de la enfermedad después de una o más líneas de tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR pero que no han recibido quimioterapia paliativa.
• Los pacientes deben recibir la determinación del genotipo del EGFR tumoral en muestras tumorales FFPE con nuevas biopsias.
• Al menos 20 años de edad.
• Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 0-2 sin deterioro durante las 2 semanas anteriores y una esperanza de vida mínima de 12 semanas
• Al menos una lesión, no irradiada previamente y no elegida para biopsia durante el período de selección del estudio, que se puede medir con precisión al inicio como ≥ 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto ≥ 15 mm) con tomografía computarizada (TC). ) o imágenes por resonancia magnética (MRI) que son adecuadas para mediciones repetidas precisas.

• Función normal de la médula ósea y los órganos como se define a continuación:

  • Médula: Hemoglobina ≥10 g/dL, recuento absoluto de granulocitos (AGC) ≥1500/mm3 plaquetas ≥100 000/mm3, recuento absoluto de linfocitos ≥1000/mm3.
  • Hepático: Bilirrubina total en suero/plasma ≤1.5 x límite superior normal (ULN) con la excepción de
  • Renal: creatinina sérica/plasmática (sCr) ≤1,5 ​​x límite superior de lo normal, o aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥45 ml/min.
• Para las pacientes en edad fértil, el acuerdo (por parte de la paciente y/o la pareja) para usar una forma(s) anticonceptiva(s) altamente efectiva(s) que resulte en una baja tasa de fracaso (< 1% por año) cuando se usa de manera consistente y correcta, y continuar su uso durante 5 meses después de la última dosis de atezolizumab y/o 6 meses después de la última dosis de bevacizumab. Dichos métodos incluyen: anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno), anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación junto con otro método de barrera adicional que siempre contiene un espermicida, dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino de liberación de hormonas (SIU), oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada (en el entendido de que esta es la única pareja durante todo el estudio) y abstinencia sexual.

Criterio de exclusión:

• Exposición previa a quimioterapia paliativa basada en platino. El intervalo sin tratamiento de quimioterapia neoadyuvante o adyuvante basada en platino debe ser de más de 6 meses antes de que se permita la inscripción en el estudio.
• Exposición previa al inhibidor de VEGF para el tratamiento contra el cáncer
• Tratamiento previo con cualquier otro agente anti-proteína 1 de muerte celular programada (anti-PD-1), o Ligando-1 de PD (PD-L1) o Ligando-2 de PD (PD-L2) o un anticuerpo dirigido a otros agentes inmunorreguladores. receptores o mecanismos
• Los pacientes portadores del genotipo T790M de EGFR o la inserción del exón 20 deben ser excluidos.
• Participar actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o usando un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la administración de atezolizumab.
• Se espera que requiera cualquier otra forma de terapia antineoplásica durante el estudio
• Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no tratadas. Se permitirá el ingreso de pacientes con metástasis cerebrales tratadas si las imágenes cerebrales obtenidas más de 7 días después de la inscripción en el ensayo revelan una enfermedad estable. Los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas pequeñas (< 3 mm) pueden inscribirse. Se excluyen los pacientes con dosis de esteroides superiores a 10 mg de prednisona (o su equivalente).
• Compresión de la médula espinal no tratada definitivamente con cirugía y/o radiación o compresión de la médula espinal previamente diagnosticada y tratada sin evidencia de que la enfermedad ha estado clínicamente estable durante > 2 semanas antes de la inscripción en el estudio.
• Enfermedad leptomeníngea
• Las lesiones metastásicas asintomáticas cuyo mayor crecimiento probablemente causaría déficits funcionales o dolor intratable (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con compresión de la médula espinal) deben considerarse para terapia locorregional, si corresponde, antes de la inscripción en el estudio.
• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia). Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX®).
• Neoplasias malignas distintas del NSCLC dentro de los 5 años anteriores a la inscripción en el estudio, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. del cuello uterino, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa, carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa)
• En terapia crónica con esteroides sistémicos o en cualquier otra forma de medicación inmunosupresora
• Ha recibido una vacuna de virus vivo dentro de los 30 días del inicio del tratamiento planificado
• Diverticulitis clínicamente activa, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal (GI) o carcinomatosis abdominal (factores de riesgo conocidos para la perforación intestinal)
• Reacción de hipersensibilidad grave al tratamiento con otro anticuerpo monoclonal (mAb)
• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (se permiten terapias de reemplazo para deficiencias hormonales) (ver Anexo V)
• Quimioterapia citotóxica sistémica, terapia biológica antineoplásica o cirugía mayor dentro de las 3 semanas posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio
• Infección activa que requiere tratamiento
• Antecedentes de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) a menos que la serología reciente sea negativa.
• Portador de hepatitis B: los pacientes con infección por VHB debían estar recibiendo una terapia antiviral eficaz y tener una carga viral inferior a 100 UI/mL en la selección.
• Hepatitis C activa
• Enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis que requiere glucocorticoides orales o intravenosos
• Embarazada o amamantando, o esperando concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del estudio
• Hipertensión inadecuadamente controlada (definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg). Se permite la terapia antihipertensiva para lograr estos parámetros.
• Antecedentes de hemoptisis (≥ media cucharadita de sangre roja brillante por episodio) en el mes anterior a la inscripción en el estudio
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía (en ausencia de anticoagulación terapéutica)