Een fase II-studie van atezolizumab in combinatie met bevacizumab, carboplatine of cisplatine en pemetrexed voor EGFR-mutant gemetastaseerde niet-kleincellige longkankerpatiënten na falen van EGFR-tyrosinekinaseremmers.

Inclusiecriteria:

• Stadium IIIB~IV NSCLC met bekende EGFR-activerende mutatie die niet vatbaar is voor curatieve chirurgie of radiotherapie. EGFR-activerende mutaties omvatten exon19-deletie, L858R, G719X, L861Q of S768I.
• Radiologische documentatie van ziekteprogressie na een of meer lijnen van EGFR TKI-behandeling maar geen palliatieve chemotherapie hebben gekregen.
• Patiënten moeten tumor-EGFR-genotypering ondergaan in opnieuw gebiopte FFPE-tumormonsters.
• Minstens 20 jaar oud.
• Prestatiestatus van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) 0-2 zonder verslechtering in de afgelopen 2 weken en een minimale levensverwachting van 12 weken
• Ten minste één laesie, niet eerder bestraald en niet gekozen voor biopsie tijdens de screeningperiode van het onderzoek, die bij aanvang nauwkeurig kan worden gemeten als ≥ 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as ≥ 15 mm moeten hebben) met computertomografie (CT ) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) die geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen.

• Normale beenmerg- en orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Merg: hemoglobine ≥10gm/dl, absoluut aantal granulocyten (AGC) ≥1500/mm3 bloedplaatjes ≥100.000/mm3, absoluut aantal lymfocyten ≥1000/mm3.
  • Lever: Serum/plasma totaal bilirubine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) met uitzondering van
  • Nier: serum-/plasmacreatinine (sCr) ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal, of creatinineklaring (Ccr) ≥45 ml/min.
• Voor vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd, overeenstemming (door patiënt en/of partner) om een ​​zeer effectieve vorm(en) van anticonceptie te gebruiken die resulteert in een laag percentage mislukkingen (< 1% per jaar) bij consequent en correct gebruik, en om door te gaan het gebruik ervan gedurende 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab en/of 6 maanden na de laatste dosis bevacizumab. Dergelijke methoden omvatten: gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie, hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie samen met een andere aanvullende barrièremethode die altijd een zaaddodend middel bevat, intra-uterien apparaat (IUD), intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS), bilaterale occlusie van de eileiders, gesteriliseerde partner (met dien verstande dat dit de enige partner is gedurende de gehele duur van de studie) en seksuele onthouding.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere blootstelling aan op platina gebaseerde palliatieve chemotherapie. Het behandelingsvrije interval van neoadjuvante of adjuvante chemotherapie op basis van platina moet meer dan 6 maanden zijn voordat deelname aan de studie is toegestaan
• Eerdere blootstelling aan VEGF-remmer voor behandeling tegen kanker
• Voorafgaande behandeling met een ander anti-geprogrammeerd celdood proteïne-1 (anti-PD-1), of PD Ligand-1 (PD-L1) of PD Ligand-2 (PD-L2) middel of een antilichaam gericht op andere immunoregulerende receptoren of mechanismen
• Patiënten met EGFR-genotype T790M of exon20-insertie moeten worden uitgesloten.
• Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel of gebruikt een onderzoeksapparaat binnen 4 weken na toediening van atezolizumab.
• Verwacht wordt dat tijdens de studie enige andere vorm van antineoplastische therapie nodig is
• Patiënten met onbehandelde symptomatische hersenmetastasen. Patiënten met behandelde hersenmetastasen worden toegelaten als beeldvorming van de hersenen die meer dan 7 dagen na inschrijving voor het onderzoek is verkregen, een stabiele ziekte aantoont. Patiënten met kleine (< 3 mm) asymptomatische hersenmetastasen mogen zich inschrijven. Patiënten op steroïdendoses hoger dan 10 mg prednison (of het equivalent daarvan) zijn uitgesloten
• Compressie van het ruggenmerg niet definitief behandeld met een operatie en/of bestraling of eerder gediagnosticeerde en behandelde compressie van het ruggenmerg zonder bewijs dat de ziekte klinisch stabiel is gedurende > 2 weken voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek.
• Leptomeningeale ziekte
• Asymptomatische metastatische laesies waarvan de verdere groei waarschijnlijk functionele tekorten of hardnekkige pijn zou veroorzaken (bijv.
• Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker). Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX®) zijn toegestaan.
• Andere maligniteiten dan NSCLC binnen 5 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. verwachte 5-jaars OS > 90%) behandeld met verwacht curatief resultaat (zoals adequaat behandeld carcinoma in situ van de baarmoederhals, basaal- of plaveiselcelkanker, gelokaliseerde prostaatkanker chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling, ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling)
• Bij chronische systemische therapie met steroïden of bij enige andere vorm van immunosuppressieve medicatie
• Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de behandeling een vaccinatie met levend virus gekregen
• Klinisch actieve diverticulitis, intra-abdominaal abces, gastro-intestinale (GI) obstructie of abdominale carcinomatose (bekende risicofactoren voor darmperforatie)
• Ernstige overgevoeligheidsreactie op behandeling met een ander monoklonaal antilichaam (mAb)
• Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (vervangende therapieën voor hormoondeficiënties zijn toegestaan) (zie bijlage V)
• Systemische cytotoxische chemotherapie, antineoplastische biologische therapie of grote operatie binnen 3 weken na de eerste dosis studiemedicatie
• Actieve infectie die therapie vereist
• Geschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), tenzij de recente serologische test negatief is.
• Hepatitis B-drager: patiënten met een HBV-infectie moesten effectieve antivirale therapie krijgen en een virale belasting van minder dan 100 IE/ml hebben bij de screening
• Actieve hepatitis C
• Interstitiële longziekte of pneumonitis waarvoor orale of intraveneuze glucocorticoïden nodig zijn
• Zwanger of borstvoeding gevend, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de geplande duur van het onderzoek
• Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk > 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg). Antihypertensieve therapie om deze parameters te bereiken is toegestaan.
• Geschiedenis van bloedspuwing (≥ een halve theelepel helderrood bloed per episode) binnen 1 maand voorafgaand aan de studie-inschrijving
• Bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling)