Eine Phase-II-Studie zu Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab, Carboplatin oder Cisplatin und Pemetrexed bei Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit EGFR-Mutation nach Versagen von EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren.

Einschlusskriterien:

• Stadium IIIB~IV NSCLC mit bekannter EGFR-aktivierender Mutation, die für eine kurative Operation oder Strahlentherapie nicht geeignet ist. EGFR-aktivierende Mutationen umfassen Exon19-Deletion, L858R, G719X, L861Q oder S768I.
• Radiologische Dokumentation der Krankheitsprogression nach einer oder mehreren EGFR-TKI-Behandlungslinien, die jedoch keine palliative Chemotherapie erhalten haben.
• Die Patienten müssen eine Tumor-EGFR-Genotypisierung in erneut biopsierten FFPE-Tumorproben erhalten.
• Mindestens 20 Jahre alt.
• Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 0-2 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen und einer Mindestlebenserwartung von 12 Wochen
• Mindestens eine Läsion, die nicht zuvor bestrahlt und während des Screening-Zeitraums der Studie nicht für eine Biopsie ausgewählt wurde und die zu Studienbeginn mit einem längsten Durchmesser von ≥ 10 mm (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse von ≥ 15 mm haben müssen) mit Computertomographie (CT) genau gemessen werden kann ) oder Magnetresonanztomographie (MRT), die für genaue Wiederholungsmessungen geeignet ist.

• Normale Knochenmark- und Organfunktion wie unten definiert:

  • Knochenmark: Hämoglobin ≥ 10 g/dl, absolute Granulozytenzahl (AGC) ≥ 1.500/mm3, Thrombozyten ≥ 100.000/mm3, absolute Lymphozytenzahl ≥ 1.000/mm3.
  • Leber: Serum-/Plasma-Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) mit Ausnahme von
  • Nieren: Serum-/Plasma-Kreatinin (sCr) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts oder Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥ 45 ml/min.
• Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter Zustimmung (durch Patientin und/oder Partnerin), hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate (< 1 % pro Jahr) führen, und fortzusetzen seine Anwendung für 5 Monate nach der letzten Dosis von Atezolizumab und/oder 6 Monate nach der letzten Dosis von Bevacizumab. Zu diesen Methoden gehören: kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Verhütung, hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit einer Ovulationshemmung zusammen mit einer anderen zusätzlichen Barrieremethode, die immer ein Spermizid enthält, Intrauterinpessar (IUP), intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS), beidseitiger Eileiterverschluss, vasektomierter Partner (unter der Voraussetzung, dass dies der einzige Partner während der gesamten Studiendauer ist) und sexuelle Abstinenz.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Exposition gegenüber einer platinbasierten palliativen Chemotherapie. Das behandlungsfreie Intervall einer neoadjuvanten oder adjuvanten platinbasierten Chemotherapie sollte mehr als 6 Monate betragen, bevor die Aufnahme in die Studie zulässig ist
• Frühere Exposition gegenüber VEGF-Inhibitoren zur Krebsbehandlung
• Vorherige Behandlung mit einem anderen anti-programmierten Zelltod-Protein-1 (Anti-PD-1) oder PD-Ligand-1 (PD-L1) oder PD-Ligand-2 (PD-L2)-Mittel oder einem Antikörper, der auf andere immunregulatorische Substanzen abzielt Rezeptoren oder Mechanismen
• Patienten mit EGFR-Genotyp T790M oder Exon20-Insertion sollten ausgeschlossen werden.
• Derzeitige Teilnahme oder Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat oder Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 4 Wochen nach Verabreichung von Atezolizumab.
• Es wird erwartet, dass während der Studie eine andere Form der antineoplastischen Therapie erforderlich ist
• Patienten mit unbehandelten symptomatischen Hirnmetastasen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen werden zugelassen, wenn die Bildgebung des Gehirns, die mehr als 7 Tage nach der Aufnahme in die Studie durchgeführt wurde, eine stabile Erkrankung zeigt. Patienten mit kleinen (< 3 mm) asymptomatischen Hirnmetastasen dürfen aufgenommen werden. Patienten mit Steroiddosen von mehr als 10 mg Prednison (oder dessen Äquivalent) sind ausgeschlossen
• Rückenmarkskompression, die nicht endgültig mit Operation und/oder Bestrahlung behandelt wurde, oder zuvor diagnostizierte und behandelte Rückenmarkskompression ohne Nachweis, dass die Krankheit > 2 Wochen vor Studieneinschluss klinisch stabil war.
• Leptomeningeale Krankheit
• Asymptomatische metastatische Läsionen, deren weiteres Wachstum wahrscheinlich funktionelle Defizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würde (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression verbunden sind), sollten gegebenenfalls vor Studieneinschluss für eine lokoregionäre Therapie in Betracht gezogen werden.
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger). Patienten mit Verweilkathetern (z. B. PleurX®) sind erlaubt.
• Andere Malignome als NSCLC innerhalb von 5 Jahren vor Aufnahme in die Studie, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. erwartetes 5-Jahres-OS > 90 %), die mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt werden (z. B. angemessen behandeltes Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt, duktales Karzinom in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt)
• Unter chronischer systemischer Steroidtherapie oder unter irgendeiner anderen Form von immunsuppressiver Medikation
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Behandlungsbeginn eine Lebendvirusimpfung erhalten
• Klinisch aktive Divertikulitis, intraabdomineller Abszess, gastrointestinale (GI) Obstruktion oder abdominale Karzinomatose (bekannte Risikofaktoren für eine Darmperforation)
• Schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf die Behandlung mit einem anderen monoklonalen Antikörper (mAb)
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (Ersatztherapien bei Hormonmangel sind zulässig) (siehe Anhang V)
• Systemische zytotoxische Chemotherapie, antineoplastische biologische Therapie oder größere Operation innerhalb von 3 Wochen nach der ersten Dosis der Studienmedikation
• Aktive therapiebedürftige Infektion
• Geschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV), es sei denn, der letzte serologische Test ist negativ.
• Hepatitis-B-Träger: Patienten mit einer HBV-Infektion mussten eine wirksame antivirale Therapie erhalten und beim Screening eine Viruslast von weniger als 100 IE/ml aufweisen
• Aktive Hepatitis C
• Interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis, die orale oder intravenöse Glukokortikoide erfordert
• Schwanger oder stillend oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu zeugen oder zu zeugen
• Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg). Eine antihypertensive Therapie zur Erreichung dieser Parameter ist zulässig.
• Vorgeschichte von Hämoptyse (≥ ein halber Teelöffel hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat vor Studieneinschreibung
• Nachweis einer Blutungsdiathese oder Gerinnungsstörung (ohne therapeutische Antikoagulation)