Uno studio di fase II su atezolizumab in combinazione con bevacizumab, carboplatino o cisplatino e pemetrexed per pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico con mutazione dell'EGFR dopo il fallimento degli inibitori della tirosin-chinasi dell'EGFR.

Criterio di inclusione:

• NSCLC in stadio IIIB~IV con mutazione attivante nota dell'EGFR non suscettibile di chirurgia curativa o radioterapia. Le mutazioni attivanti dell'EGFR includono la delezione dell'esone 19, L858R, G719X, L861Q o S768I.
• Documentazione radiologica della progressione della malattia a seguito di una o più linee di trattamento con EGFR TKI ma non hanno ricevuto chemioterapia palliativa.
• I pazienti devono ricevere la genotipizzazione dell'EGFR tumorale in campioni tumorali FFPE sottoposti a nuova biopsia.
• Almeno 20 anni di età.
• Performance status dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) 0-2 senza deterioramento rispetto alle 2 settimane precedenti e un'aspettativa di vita minima di 12 settimane
• Almeno una lesione, non precedentemente irradiata e non scelta per la biopsia durante il periodo di screening dello studio, che può essere accuratamente misurata al basale come ≥ 10 mm nel diametro più lungo (ad eccezione dei linfonodi che devono avere asse corto ≥ 15 mm) con tomografia computerizzata (TC ) o la risonanza magnetica (MRI) che è adatta per misurazioni ripetute accurate.

• Normale funzione del midollo osseo e degli organi come definito di seguito:

  • Midollo: Emoglobina ≥10gm/dL, conta assoluta dei granulociti (AGC) ≥1500/mm3 piastrine ≥100.000/mm3, conta assoluta dei linfociti ≥1000/mm3.
  • Epatico: bilirubina totale sierica/plasmatica ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) ad eccezione di
  • Renale: creatinina sierica/plasmatica (sCr) ≤1,5 ​​x limite superiore della norma o clearance della creatinina (Ccr) ≥45 mL/min.
• Per le pazienti di sesso femminile in età fertile, accordo (da parte della paziente e/o del partner) di utilizzare una o più forme contraccettive altamente efficaci che si traducano in un basso tasso di fallimento (<1% all'anno) se utilizzate in modo coerente e corretto, e di continuare il suo uso per 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab e/o 6 mesi dopo l'ultima dose di bevacizumab. Tali metodi includono: contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici), contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione insieme a un altro metodo di barriera aggiuntivo contenente sempre uno spermicida, dispositivo intrauterino (IUD), sistema intrauterino di rilascio dell'ormone (IUS), occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato (a condizione che questo sia l'unico partner durante l'intera durata dello studio) e astinenza sessuale.

Criteri di esclusione:

• Precedente esposizione a chemioterapia palliativa a base di platino. L'intervallo senza trattamento della chemioterapia neoadiuvante o adiuvante a base di platino deve essere superiore a 6 mesi prima che sia consentito l'arruolamento nello studio
• Precedente esposizione all'inibitore del VEGF per il trattamento antitumorale
• Trattamento precedente con qualsiasi altra proteina-1 anti-morte cellulare programmata (anti-PD-1), o agente PD Ligand-1 (PD-L1) o PD Ligand-2 (PD-L2) o un anticorpo mirato ad altri agenti immunoregolatori recettori o meccanismi
• I pazienti portatori di EGFR genotipo T790M o l'inserzione dell'esone 20 devono essere esclusi.
• Attualmente partecipa o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizza un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla somministrazione di atezolizumab.
• Si prevede che richieda qualsiasi altra forma di terapia antineoplastica durante lo studio
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non trattate. I pazienti con metastasi cerebrali trattate saranno ammessi se l'imaging cerebrale ottenuto per più di 7 giorni dall'arruolamento nello studio rivela una malattia stabile. I pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche di piccole dimensioni (<3 mm) possono arruolarsi. Sono esclusi i pazienti che assumono dosi di steroidi superiori a 10 mg di prednisone (o suo equivalente).
• Compressione del midollo spinale non trattata in modo definitivo con intervento chirurgico e/o radioterapia o compressione del midollo spinale precedentemente diagnosticata e trattata senza evidenza che la malattia sia stata clinicamente stabile per> 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
• Malattia leptomeningea
• Lesioni metastatiche asintomatiche la cui ulteriore crescita probabilmente causerebbe deficit funzionali o dolore intrattabile (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) dovrebbero essere prese in considerazione per la terapia locoregionale, se appropriata, prima dell'arruolamento nello studio.
• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente). Sono ammessi pazienti con cateteri permanenti (ad es. PleurX®).
• Tumori maligni diversi dal NSCLC entro 5 anni prima dell'arruolamento nello studio, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es. OS attesa a 5 anni > 90%) trattati con esito curativo atteso (come carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo, carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo)
• In terapia steroidea sistemica cronica o qualsiasi altra forma di farmaco immunosoppressivo
• - Ha ricevuto una vaccinazione con virus vivo entro 30 giorni dall'inizio del trattamento pianificato
• Diverticolite clinicamente attiva, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale (GI) o carcinomatosi addominale (fattori di rischio noti per la perforazione intestinale)
• Grave reazione di ipersensibilità al trattamento con un altro anticorpo monoclonale (mAb)
• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (sono consentite terapie sostitutive per le carenze ormonali) (vedi Appendice V)
• Chemioterapia citotossica sistemica, terapia biologica antineoplastica o chirurgia maggiore entro 3 settimane dalla prima dose del farmaco in studio
• Infezione attiva che richiede terapia
• Storia del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) a meno che il recente test sierologico sia negativo.
• Portatore di epatite B: i pazienti con infezione da HBV dovevano ricevere una terapia antivirale efficace e avere una carica virale inferiore a 100 UI/mL allo screening
• Epatite C attiva
• Malattia polmonare interstiziale o polmonite che richiedono glucocorticoidi per via orale o EV
• - Gravidanza o allattamento, o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio
• Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg). La terapia antipertensiva per raggiungere questi parametri è consentita.
• Storia di emottisi (≥ mezzo cucchiaino di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese prima dell'arruolamento nello studio
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia (in assenza di terapia anticoagulante)