Ensayos clínicos de síndrome de Down - Estudio de la enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down (LIFE-DSR)

Los adultos con síndrome de Down se enfrentan a un riesgo notablemente mayor de enfermedad de Alzheimer (EA). El síndrome de Down, la causa genética más común de la EA, se debe a una trisomía total o parcial de una tercera copia del cromosoma 21. Por lo general, se asocia con la presencia de una serie de fenotipos clínicos anormales, incluida la anatomía craneofacial, y se caracteriza universalmente por una discapacidad intelectual de leve a moderada. Casi todos los adultos con síndrome de Down desarrollan una neuropatología similar a la EA a la edad de 40 años. Si bien la demencia puede no ser universal, la prevalencia de la EA en el SD aumenta del 9% al 23% entre los 35 y 49 años, del 55% en los de 50 a 59 años, y se estima que supera el 75% en los 60 años de edad y más. La edad promedio a la que se diagnostica la demencia es de 55 años. Dadas las características clínicas y neuropatológicas compartidas, y en vista del riesgo genético compartido, este trastorno ahora se denomina AD en DS (AD-DS).

Entre los genes en el cromosoma 21 triplicados en el síndrome de Down, la evidencia es convincente de que el AD-DS necesita una mayor dosis de genes para la proteína precursora de amiloide (APP), con mayores niveles de la proteína APP y sus productos. Otros genes del cromosoma 21 pueden afectar el AD-DS al igual que los genes en otros cromosomas, incluidas las variantes que también aumentan la probabilidad de AD, pero el aumento de la dosis de APP desempeña un papel especialmente importante. Dada la dependencia de la dosis del gen APP del AD-DS, y el reconocimiento de que una forma rara de FAD se debe a la duplicación del gen APP, no sorprende que el AD y el AD-DS compartan neuropatologías comunes, incluida la acumulación de placas amiloides y ovillos neurofibrilares. (NFT). De hecho, las características neuropatológicas de AD-DS son muy similares, si no idénticas, a las de AD. Así, como la AD, el beta-amiloide (Aβ) -principalmente Aβ42- es la isoforma de Aβ que domina en los depósitos difusos y luego en las placas maduras; El Aβ40 se acumula alrededor de los vasos cerebrales con frecuencias significativamente más altas en el SD que en la EA, recapitulando la angiopatía congofílica de la EA. Sin embargo, a diferencia de la EA, la acumulación de Aβ en el SD ocurre en personas jóvenes con depósito en placas difusas en la adolescencia, décadas antes que en los controles de edad avanzada y en las personas con EA. Al igual que en la EA, el depósito de amiloide aparece antes de la formación de NFT y está presente significativamente antes del desarrollo de la demencia. Una pregunta importante es si es posible prevenir o mitigar los déficits cognitivos y otros síntomas asociados con el AD-DS. Determinar las etapas preclínica y prodrómica de la demencia podría ser particularmente valioso. Este enfoque ha avanzado significativamente en el campo de los estudios sobre otros casos de EA genéticamente causados, es decir, aquellos con EA familiar (FAD) debido a mutaciones en APP o en sus enzimas de procesamiento Presenilin 1 y 2. Dada esta justificación, caracterizaremos la preclínica y la preclínica. etapas prodrómicas de AD-DS mediante la realización de observaciones longitudinales que incorporan el historial médico y las medidas de cognición, comportamiento y función en adultos con síndrome de Down de 25 años o más. El objetivo es trazar el estado cognitivo, conductual y funcional de una población con alto riesgo de AD-DS.

Los centros especializados en los EE. UU. atienden a grandes poblaciones de personas con síndrome de Down y forman el equipo de sitios de reclutamiento en este estudio. El DS-CTN es una red de investigación y ensayos clínicos de centros especializados en los EE. UU. equipados por expertos para realizar trabajos que van desde el diseño hasta la ejecución, el análisis y la publicación de investigaciones que benefician a la población con síndrome de Down a través del descubrimiento y la entrega de tratamientos efectivos. El DS-CTN actualmente consta de 11 sitios miembros en los EE. UU. que se especializan en el síndrome de Down, y está compuesto por investigadores científicos y médicos, en gran parte, pero no exclusivamente, de centros de investigación académica, cuyo enfoque está en los ensayos clínicos en la población con síndrome de Down. El DS-CTN apoyará este estudio observacional a través de la inscripción y el seguimiento longitudinal de los participantes. Los sitios miembros de DS-CTN también apoyarán este estudio contribuyendo con comentarios de expertos sobre el desarrollo del campo de entrada de datos y protocolos, al mismo tiempo que ofrecen comentarios y aportes importantes sobre la realización y el flujo del estudio. El DS-CTN será responsable del análisis y publicación de los datos del estudio.

Hombres y mujeres, de 25 años o más, con diagnóstico de SD, generalmente respaldado por un análisis de cariotipo que documenta una trisomía completa para el cromosoma 21 o una translocación desequilibrada completa del cromosoma 21.

La inscripción se equilibrará con los siguientes estratos de edad: 25 a 34 años (objetivo del 25 % de la inscripción), 35 a 44 (objetivo del 50 % de la inscripción), 45 años y más (objetivo del 25 % de la inscripción).