Downin oireyhtymän kliiniset tutkimukset – Alzheimerin taudin tutkimus Downin oireyhtymässä (LIFE-DSR)

Aikuisilla, joilla on DS, on huomattavasti lisääntynyt Alzheimerin taudin (AD) riski. DS, AD:n yleisin geneettinen syy, johtuu kromosomin 21 kolmannen kopion koko tai osan trisomiasta. Se liittyy tyypillisesti useiden epänormaalien kliinisten fenotyyppien esiintymiseen, mukaan lukien kallon kasvojen anatomia, ja sille on yleisesti tunnusomaista lievä tai kohtalainen älyllinen vamma. Lähes kaikki aikuiset, joilla on DS, kehittävät AD:n kaltaista neuropatologiaa 40-vuotiaana. Vaikka dementia ei välttämättä ole yleistä, AD:n esiintyvyys DS:ssä kasvaa 9 prosentista 23 prosenttiin 35–49-vuotiaiden välillä, 55 prosentista 50–59-vuotiaiden välillä, ja arvioiden mukaan se on yli 75 prosenttia näissä. 60-vuotiaat ja sitä vanhemmat. Keskimääräinen dementiadiagnoosin ikä on 55 vuotta. Yhteiset kliiniset ja neuropatologiset piirteet ja yhteinen geneettinen riski huomioon ottaen tätä häiriötä kutsutaan nyt AD in DS:ksi (AD-DS).

Kromosomin 21 geenien joukossa, jotka on kolminkertaistettu DS:ssä, todisteet ovat vakuuttavia, että AD-DS:lle on tarpeen lisätä amyloidin esiasteproteiinin (APP) geeniannosta, jossa on kohonneet APP-proteiinin ja sen tuotteiden tasot. Muut kromosomin 21 geenit voivat vaikuttaa AD-DS:ään, samoin kuin muiden kromosomien geenit, mukaan lukien variantit, jotka myös lisäävät AD:n todennäköisyyttä, mutta ainutlaatuisen tärkeä rooli on APP:n suuremmalla annoksella. Ottaen huomioon AD-DS:n APP-geenin annosriippuvuuden ja tunnustuksen, että harvinainen FAD-muoto johtuu APP-geenin päällekkäisyydestä, ei ole yllättävää, että AD:lla ja AD-DS:llä on yhteisiä neuropatologioita, mukaan lukien amyloidiplakkien kerääntyminen ja neurofibrillaariset vyöt. (NFT:t). Todellakin, AD-DS:n neuropatologiset tunnusmerkit ovat hyvin samankaltaisia ​​elleivät ole identtisiä AD:n kanssa. Siten, kuten AD, beeta-amyloidi (Aβ) - pääasiassa Ap42 - on Ap:n isoformi, joka hallitsee diffuuseissa kerrostumissa ja sitten kypsissä plakeissa; Ap40 kerääntyy aivosuonien ympärille merkittävästi korkeammilla taajuuksilla DS:ssä kuin AD:ssa, mikä toistaa AD:n kongofiilisen angiopatian. Kuitenkin poiketen AD:sta, Ap:n kertymistä DS:ssä esiintyy nuorilla ihmisillä, joilla on saostumia diffuuseihin plakkeihin teini-iässä, vuosikymmeniä aikaisemmin kuin iäkkäillä kontrolleilla ja AD-potilailla. Kuten AD:ssa, amyloidikertymä ilmestyy ennen NFT:n muodostumista ja on läsnä merkittävästi ennen dementian kehittymistä. Tärkeä kysymys on, onko mahdollista estää tai lieventää AD-DS:ään liittyviä kognitiivisia puutteita ja muita oireita. Dementian prekliinisen ja prodromaalisen vaiheen selvittäminen voi olla erityisen arvokasta. Tämä lähestymistapa on edennyt merkittävästi alaa tutkimuksissa, jotka koskevat muita geneettisesti aiheuttamia AD:n tapauksia, eli niitä, joilla on familiaalinen AD (FAD), joka johtuu APP:n tai sitä prosessoivien entsyymien Preseniliini 1 ja 2 mutaatioista. Tämän perustelun perusteella karakterisoimme prekliinisen ja AD-DS:n prodromaaliset vaiheet suorittamalla pitkittäisiä havaintoja, jotka sisältävät lääketieteellisen historian ja kognition, käyttäytymisen ja toiminnan mittaukset 25-vuotiailla ja sitä vanhemmilla aikuisilla, joilla on DS. Tavoitteena on kartoittaa AD-DS-riskissä olevan väestön kognitiivinen, käyttäytymis- ja toiminnallinen tila.

Yhdysvalloissa sijaitsevat erikoiskeskukset hoitavat suuria DS-potilaspopulaatioita ja muodostavat tässä tutkimuksessa rekrytointipisteiden ryhmän. DS-CTN on Yhdysvalloissa sijaitsevien erikoiskeskusten kliininen tutkimus- ja kokeiden verkosto, joka on asiantuntevasti varusteltu suorittamaan työtä suunnittelusta toteutukseen, analysointiin ja julkaisuun, josta on hyötyä DS-väestölle tehokkaiden hoitojen löytämisen ja toimittamisen kautta. DS-CTN koostuu tällä hetkellä 11 DS-tutkimukseen erikoistuneesta Yhdysvalloissa sijaitsevasta jäsensivustosta, ja se koostuu tieteellisistä tutkijoista ja kliinikoista, jotka ovat suurelta osin, mutta ei yksinomaan, akateemisista tutkimuskeskuksista, joiden painopiste on DS-väestön kliinisissä kokeissa. DS-CTN tukee tätä havainnointitutkimusta osallistujien ilmoittautumisen ja pitkittäisen seurannan avulla. DS-CTN:n jäsensivustot tukevat myös tätä tutkimusta antamalla asiantuntijapalautetta protokollien ja tiedonsyöttökenttien kehittämiseen, samalla kun ne tarjoavat myös tärkeää palautetta ja palautetta tutkimuksen suorittamisesta ja kulusta. DS-CTN vastaa tutkimustietojen analysoinnista ja julkaisemisesta.

25-vuotiaat ja sitä vanhemmat miehet ja naiset, joilla on DS-diagnoosi, jota tyypillisesti tukee karyotyyppianalyysi, joka dokumentoi kromosomin 21 täydellisen trisomian tai kromosomin 21 täydellisen epätasapainoisen translokaation.

Ilmoittautumiset tasapainotetaan seuraavien ikäluokkien mukaan: 25-34-vuotiaat (tavoite 25 % ilmoittautuneista), 35-44-vuotiaat (tavoite 50 % ilmoittautuneista), 45-vuotiaat ja sitä vanhemmat (tavoite 25 % ilmoittautuneista).