Klinické studie Downova syndromu – studie Alzheimerovy choroby u Downova syndromu (LIFE-DSR)

Dospělí s DS čelí výrazně zvýšenému riziku Alzheimerovy choroby (AD). DS, nejčastější genetická příčina AD, je způsobena trizomií celé nebo části třetí kopie chromozomu 21. Obvykle je spojena s přítomností řady abnormálních klinických fenotypů, včetně kraniofaciální anatomie, a je všeobecně charakterizována mírným až středně těžkým intelektuálním postižením. Téměř u všech dospělých s DS se do věku 40 let rozvine neuropatologie podobná AD. I když demence nemusí být univerzální, prevalence AD ​​u DS se zvyšuje z 9 % na 23 % ve věku 35 až 49 let, 55 % u osob ve věku 50 až 59 let a odhady ji řadí na více než 75 % u pacientů. 60 let a více. Průměrný věk, kdy je demence diagnostikována, je 55 let. Vzhledem ke společným klinickým a neuropatologickým rysům a vzhledem ke sdílenému genetickému riziku se tato porucha nyní nazývá AD u DS (AD-DS).

Mezi geny na chromozomu 21 triplikovanými v DS je přesvědčivý důkaz, že zvýšená dávka genu pro amyloidní prekurzorový protein (APP) se zvýšenými hladinami proteinu APP a jeho produktů je pro AD-DS nezbytná. Jiné geny chromozomu 21 mohou ovlivnit AD-DS stejně jako geny na jiných chromozomech, včetně variant, které také zvyšují pravděpodobnost AD, ale jedinečně důležitou roli hraje zvýšená dávka pro APP. Vzhledem k závislosti AD-DS na dávce genu APP a zjištění, že vzácná forma FAD je způsobena duplikací genu APP, není překvapivé, že AD a AD-DS sdílejí společné neuropatologie, včetně akumulace amyloidních plaků a neurofibrilárních klubek. (NFT). Ve skutečnosti jsou neuropatologické znaky AD-DS velmi podobné, ne-li totožné s AD. Tak, jako AD, beta-amyloid (Ap) - hlavně Ap42 - je izoforma Ap, která dominuje v difuzních depozitech a poté ve zralých placích; Ap40 se hromadí kolem mozkových cév s výrazně vyšší frekvencí u DS než u AD, což rekapituluje kongofilní angiopatii AD. Na rozdíl od AD se však akumulace Ap u DS vyskytuje u mladých lidí s ukládáním v difuzních plakech u dospívajících, o desetiletí dříve než u starších kontrol a jedinců s AD. Stejně jako u AD se depozice amyloidu objevuje před tvorbou NFT a je přítomna významně před rozvojem demence. Důležitou otázkou je, zda je možné předcházet nebo zmírňovat kognitivní deficity a další symptomy spojené s AD-DS. Zvláště cenné by mohlo být zjištění preklinického a prodromálního stadia demence. Tento přístup významně pokročil v oblasti studií na jiných případech geneticky způsobené AD, tj. těch s familiární AD (FAD) v důsledku mutací v APP nebo v jeho zpracovatelských enzymech presenilin 1 a 2. Vzhledem k tomuto zdůvodnění budeme charakterizovat preklinické a prodromálních stádií AD-DS prováděním longitudinálních pozorování, která zahrnují anamnézu a měření kognice, chování a funkce u dospělých s DS ve věku 25 let a více. Cílem je zmapovat kognitivní, behaviorální a funkční stav populace s vysokým rizikem AD-DS.

Speciální centra v USA pečují o velké populace osob s DS a tvoří tým náborových míst v této studii. DS-CTN je klinická výzkumná a zkušební síť specializovaných center v USA, která jsou odborně vybavena k provádění práce od návrhu, přes provedení až po analýzu a publikování výzkumu, který je prospěšný pro populaci DS prostřednictvím objevování a poskytování účinných léčebných postupů. DS-CTN v současné době sestává z 11 členských pracovišť v USA specializujících se na DS a je složeno z vědeckých výzkumníků a klinických lékařů, převážně, ale ne výhradně, z akademických výzkumných center, jejichž zaměření je na klinické studie u populace s DS. DS-CTN bude podporovat tuto observační studii prostřednictvím zápisu a dlouhodobého sledování účastníků. Členská místa DS-CTN také podpoří tuto studii tím, že přispějí odbornou zpětnou vazbou k vývoji protokolu a pole pro zadávání dat a zároveň nabídnou důležitou zpětnou vazbu a vstupy k provádění a průběhu studie. DS-CTN bude zodpovědná za analýzu a zveřejnění dat studie.

Muži a ženy ve věku 25 let a starší s diagnózou DS, typicky podporovanou analýzou karyotypu dokumentující úplnou trizomii chromozomu 21 nebo úplnou nevyváženou translokaci chromozomu 21.

Zápis bude vyvážen následujícími věkovými vrstvami: 25 až 34 let (cíl 25 % zápisu), 35 až 44 (cíl 50 % zápisu), 45 let a starší (cíl 25 % zápisu).