Down-szindrómás klinikai vizsgálatok – Az Alzheimer-kór vizsgálata Down-szindrómában (LIFE-DSR)

A DS-ben szenvedő felnőtteknél jelentősen megnövekedett az Alzheimer-kór (AD) kockázata. A DS, az AD leggyakoribb genetikai oka, a 21-es kromoszóma harmadik példányának egészében vagy egy részének triszómiája. Jellemzően számos kóros klinikai fenotípus jelenlétével társul, beleértve a craniofacialis anatómiát, és általánosan enyhe vagy közepesen súlyos értelmi fogyatékosság jellemzi. Szinte minden DS-ben szenvedő felnőttnél 40 éves korukra AD-szerű neuropatológia alakul ki. Bár a demencia nem általános, az AD prevalenciája DS-ben 9%-ról 23%-ra növekszik 35 és 49 éves kor között, 55%-ra az 50 és 59 év közöttiekben, és a becslések szerint ezeknél nagyobb, mint 75%. 60 éves és idősebb. Az átlagos életkor, amikor a demenciát diagnosztizálják, 55 év. Tekintettel a közös klinikai és neuropatológiai jellemzőkre, valamint a közös genetikai kockázatra, ezt a rendellenességet ma AD in DS-nek (AD-DS) nevezik.

A DS-ben megháromszorozódott 21-es kromoszómán lévő gének közül a bizonyítékok meggyőzőek, hogy az AD-DS-hez az amiloid prekurzor fehérje (APP) géndózisának növelése szükséges, az APP fehérje és termékei megnövekedett szintjével. Más 21-es kromoszóma gének hatással lehetnek az AD-DS-re, csakúgy, mint más kromoszómák génjei, beleértve azokat a változatokat is, amelyek szintén növelik az AD valószínűségét, de egyedülállóan fontos szerepet játszik az APP megnövelt dózisa. Tekintettel az AD-DS APP gén dózisfüggőségére, valamint arra a felismerésre, hogy a FAD ritka formája az APP gén megkettőződésének köszönhető, nem meglepő, hogy az AD és az AD-DS közös neuropatológiákban szenved, beleértve az amiloid plakkok felhalmozódását és a neurofibrilláris gubancokat. (NFT-k). Valójában az AD-DS neuropatológiai jellemzői nagyon hasonlóak, ha nem azonosak az AD-éval. Így az AD-hez hasonlóan a béta-amiloid (Aβ) – elsősorban az Ap42 – az Ap izoformája, amely a diffúz lerakódásokban, majd az érett plakkokban dominál; Az Aβ40 szignifikánsan magasabb gyakorisággal halmozódik fel az agyi erek körül DS-ben, mint AD-ben, összefoglalva az AD kongofil angiopátiáját. Az AD-től eltérően azonban az Aβ felhalmozódása DS-ben olyan fiatalokban fordul elő, akiknél a tinédzser korban lévő diffúz plakkok lerakódnak, évtizedekkel korábban, mint az idős kontrollokban és az AD-ben szenvedő egyénekben. Az AD-hez hasonlóan az amiloid lerakódás az NFT kialakulása előtt jelenik meg, és jelentősen a demencia kialakulása előtt van jelen. Fontos kérdés, hogy lehetséges-e megelőzni vagy enyhíteni az AD-DS-hez kapcsolódó kognitív hiányosságokat és egyéb tüneteket. Különösen értékes lehet a demencia preklinikai és prodromális stádiumának meghatározása. Ez a megközelítés jelentősen előrehaladt a területen a genetikailag előidézett AD egyéb eseteivel, azaz az APP-ban vagy annak feldolgozó enzimjeiben, a Presenilin 1-ben és 2-ben bekövetkezett mutációk miatt familiáris AD-ben szenvedőkben. Az AD-DS prodromális stádiumait longitudinális megfigyelések elvégzésével, amelyek magukban foglalják a kórtörténetet, valamint a 25 éves és idősebb, DS-ben szenvedő felnőttek megismerési, viselkedési és funkcióinak méréseit. A cél az AD-DS szempontjából magas kockázatú populáció kognitív, viselkedési és funkcionális állapotának feltérképezése.

Az Egyesült Államokban működő speciális központok a DS-ben szenvedők nagy populációiról gondoskodnak, és ebben a tanulmányban alkotják a toborzóhelyek csapatát. A DS-CTN az Egyesült Államokban működő speciális központok klinikai kutatási és kísérleti hálózata, amely szakértelemmel rendelkezik a tervezéstől a kivitelezésig, a kutatások elemzéséig és közzétételéig terjedő munka elvégzésére, amely a DS-populáció számára előnyös a hatékony kezelések felfedezése és megvalósítása révén. A DS-CTN jelenleg 11, DS-re szakosodott egyesült államokbeli taghelyből áll, és tudományos kutatókból és klinikusokból áll, nagyrészt, de nem kizárólag akadémiai kutatóközpontokból, amelyek középpontjában a DS-populációban végzett klinikai vizsgálatok állnak. A DS-CTN a résztvevők felvételével és longitudinális nyomon követésével támogatja ezt a megfigyeléses vizsgálatot. A DS-CTN tagoldalai is támogatni fogják ezt a tanulmányt azáltal, hogy szakértői visszajelzéseket adnak a protokoll- és adatbeviteli mezők fejlesztéséhez, ugyanakkor fontos visszajelzéseket és inputot adnak a vizsgálat lebonyolítására és folyamatára vonatkozóan. A DS-CTN lesz felelős a vizsgálati adatok elemzéséért és közzétételéért.

25 éves és idősebb férfiak és nők, akiknél DS-t diagnosztizáltak, jellemzően kariotípus-analízissel alátámasztva, amely dokumentálja a 21. kromoszóma teljes triszómiáját vagy a 21. kromoszóma teljes kiegyensúlyozatlan transzlokációját.

A beiratkozás a következő korosztályok szerint lesz kiegyensúlyozva: 25-34 évesek (a beiratkozások 25%-a), 35-44 (a beiratkozások 50%-a), 45 évesek és idősebbek (a beiratkozások 25%-a).