Downs syndrom kliniska prövningar - Studie av Alzheimers sjukdom vid Downs syndrom (LIFE-DSR)

Vuxna med DS har en markant ökad risk för Alzheimers sjukdom (AD). DS, den vanligaste genetiska orsaken till AD, beror på trisomi för hela eller delar av en tredje kopia av kromosom 21. Det är vanligtvis förknippat med närvaron av ett antal onormala kliniska fenotyper, inklusive kraniofacial anatomi, och kännetecknas allmänt av mild till måttlig intellektuell funktionsnedsättning. Nästan alla vuxna med DS utvecklar AD-liknande neuropatologi vid 40 års ålder. Även om demens kanske inte är universell, ökar förekomsten av AD i DS från 9 % till 23 % mellan 35 och 49 år, 55 % i de mellan 50 och 59 år, och uppskattningar visar att den är mer än 75 % i de 60 år och uppåt. Medelåldern för diagnosen demens är 55 år. Med tanke på delade kliniska och neuropatologiska egenskaper, och med tanke på delad genetisk risk, kallas denna störning nu AD i DS (AD-DS).

Bland generna på kromosom 21 som tredubblats i DS är bevisen övertygande att ökad gendos för amyloidprekursorprotein (APP), med ökade nivåer av APP-proteinet och dess produkter, är nödvändig för AD-DS. Andra kromosom 21-gener kan påverka AD-DS liksom gener på andra kromosomer, inklusive varianter som också ökar sannolikheten för AD, men en unik viktig roll spelas av ökad dos för APP. Med tanke på APP-genens dosberoende av AD-DS och insikten att en sällsynt form av FAD beror på APP-genduplicering, är det inte förvånande att AD och AD-DS delar gemensamma neuropatologier, inklusive ackumulering av amyloidplack och neurofibrillära trassel (NFT). Faktum är att de neuropatologiska kännetecknen för AD-DS är mycket lika om inte identiska med AD. Sålunda, liksom AD, är beta-amyloid (Aβ) - huvudsakligen Aβ42 - den isoform av Aβ som dominerar i diffusa avlagringar och sedan i mogna plack; Aβ40 ackumuleras runt cerebrala kärl med signifikant högre frekvenser i DS än i AD, vilket återskapar den kongofila angiopatin av AD. Men, till skillnad från AD, uppstår Aβ-ackumulering i DS hos unga människor med avsättning i diffusa plack hos dem i tonåren, årtionden tidigare än hos både äldre kontroller och individer med AD. Liksom i AD uppträder amyloidavlagring före NFT-bildning och är närvarande signifikant före utvecklingen av demens. En viktig fråga är om det är möjligt att förebygga eller mildra de kognitiva bristerna och andra symtom som är förknippade med AD-DS. Att fastställa de prekliniska och prodromala stadierna av demensen kan vara särskilt värdefullt. Detta tillvägagångssätt har avsevärt avancerat området i studier av andra fall av genetiskt orsakad AD, det vill säga de med familjär AD (FAD) på grund av mutationer i APP eller i dess bearbetningsenzymer Presenilin 1 och 2. Med tanke på detta skäl kommer vi att karakterisera de prekliniska och prodromala stadier av AD-DS genom att utföra longitudinella observationer som inkluderar medicinsk historia och mätningar av kognition, beteende och funktion hos vuxna med DS i åldern 25 år och uppåt. Målet är att kartlägga den kognitiva, beteendemässiga och funktionella statusen för en population med hög risk för AD-DS.

Specialitetscentra i USA tar hand om stora populationer av personer med DS och utgör teamet av rekryteringsplatser i denna studie. DS-CTN är ett nätverk för klinisk forskning och prövningar av specialitetscentra i USA som är expertisutrustat för att utföra arbete som sträcker sig från design till utförande, till analys och publicering av forskning som gynnar DS-populationen genom upptäckt och leverans av effektiva behandlingar. DS-CTN består för närvarande av 11 medlemsplatser i USA som är specialiserade på DS, och består av vetenskapliga utredare och kliniker, till stor del men inte uteslutande från akademiska forskningscentra, vars fokus ligger på kliniska prövningar i DS-populationen. DS-CTN kommer att stödja denna observationsstudie genom inskrivning och longitudinell uppföljning av deltagare. DS-CTN-medlemswebbplatser kommer också att stödja denna studie genom att bidra med expertfeedback i utvecklingen av protokoll och datainmatning, samtidigt som de ger viktig feedback och input om studiens genomförande och flöde. DS-CTN kommer att ansvara för analys och publicering av studiedata.

Hanar och kvinnor, 25 år och äldre, med diagnosen DS, vanligtvis understödd av karyotypanalys som dokumenterar full trisomi för kromosom 21 eller fullständig obalanserad translokation av kromosom 21.

Registreringen kommer att balanseras av följande åldersskikt: 25 till 34 år (målet 25 % av inskrivningen), 35 till 44 (målet 50 % av registreringen), 45 år och äldre (målet 25 % av inskrivningen).