Anlotinib combinado con toripalimab en sarcoma de partes blandas refractario y avanzado

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes se incorporaron voluntariamente al estudio y firmaron el consentimiento informado, con buena adherencia y seguimiento.
2. Pacientes masculinos o femeninos de 18 a 70 años, puntaje ECOG PS: 0 a 2 puntos; supervivencia esperada de más de 3 meses.
3. Todos los sarcomas de tejidos blandos avanzados, fracaso del tratamiento de primera línea o incapacidad para tolerar el tratamiento de primera línea, diagnosticados por histología, al menos una lesión medible según RECIST 1.1, incluidos sarcoma sinovial, leiomiosarcoma, sarcoma de tejidos blandos alveolar, sarcoma pleomórfico indiferenciado/maligno histiocitoma fibroso, liposarcoma, fibrosarcoma, sarcoma de células claras, angiosarcoma, sarcoma epitelioide, tumor maligno de la vaina del nervio periférico, sarcoma indiferenciado, dermatofibrosarcoma, sarcoma miofibroblástico inflamatorio, fibromas solitarios malignos. Sin embargo, los siguientes tipos pueden tratarse en primera línea: sarcoma alveolar de tejidos blandos, liposarcoma bien diferenciado/desdiferenciado/pleomórfico, sarcoma de células claras;
4. Al menos una lesión objetivo medible según RECIST versión 1.1 en los últimos 3 meses, y en al menos 1 dirección (diámetro máximo requerido para ser registrado) puede obtenerse mediante resonancia magnética nuclear (RMN) o tomografía computarizada (TC) Medición precisa, donde CT convencional ≥ 20 mm o ≥ 10 mm bajo CT espiral.

5. La función del órgano principal cumple los siguientes criterios dentro de los 7 días posteriores al tratamiento:

   • Criterios de examen de rutina de sangre (sin transfusión de sangre dentro de los 14 días): hemoglobina (HB) ≥ 90 g / L; valor absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L; plaquetas (PLT) ≥ 80 × 109/L.
   • Las pruebas bioquímicas están sujetas a los siguientes criterios: bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 veces el límite superior normal (ULN); alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa AST ≤ 2.5ULN, como con metástasis hepática, luego ALT y AST ≤ 5ULN; creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 LSN o aclaramiento de creatinina (CCr) ≥ 60ml/min;
   • Valoración eco-doppler: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ normal baja (50%).
6. Las mujeres en edad fértil deben haber tomado medidas anticonceptivas confiables y realizado una prueba de embarazo (suero u orina) dentro de los 7 días anteriores a la inscripción, y los resultados fueron negativos, y estaban dispuestas a usar métodos apropiados durante el ensayo y 8 semanas después de la última administración. del fármaco de prueba. Para los hombres, se debe dar su consentimiento para el método anticonceptivo apropiado o la esterilización quirúrgica durante el ensayo y 8 semanas después de la última administración del fármaco de prueba.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que hayan sido tratados previamente con anlotinib o anticuerpos anti-PD-1/PD-L1.
2. Superó o padeció actualmente otros tumores malignos en los últimos 5 años, a excepción del carcinoma in situ de cuello uterino curado, el cáncer de piel no melanoma y los tumores vesicales superficiales [Ta (tumor no invasivo), Tis (carcinoma in situ) y T1 ( tumor infiltrante de la membrana basal)].
3. Planificación para usar terapia citotóxica, inhibidores de la transducción de señales, inmunoterapia (o mitomicina C utilizada dentro de las 6 semanas anteriores a recibir el fármaco de prueba) dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción o durante el estudio. La radioterapia de rehabilitación por radiación (EF-RT) se realizó dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción o la radioterapia de campo limitado para evaluar las lesiones tumorales dentro de las 2 semanas anteriores a la agrupación.
4. La pérdida de cabello no está incluida debido a toxicidades no resueltas por encima del nivel 1 de CTC AE para cualquier tratamiento anterior.
5. Una variedad de factores que afectan los medicamentos orales (como la incapacidad para tragar, la diarrea crónica y la obstrucción intestinal) y el tratamiento sintomático son incontrolables.
6. Con derrame pleural o ascitis, que causa síndrome respiratorio (≥ CTC AE grado 2 disnea [disnea de nivel 2 se refiere a la falta de actividad a corto plazo; afecta las actividades instrumentales de la vida diaria]), y el tratamiento sintomático es incontrolable.
7. Metástasis activas del sistema nervioso central (SNC) con signos clínicos que incluyen edema cerebral, requerimientos de esteroides o enfermedad progresiva. Los pacientes con metástasis cerebrales o meníngeas previamente tratadas deben estar clínicamente estables (la resonancia magnética [MRI] no muestra evidencia de metástasis nuevas o agrandadas con al menos 4 semanas de diferencia) y suspender la cantidad inmunosupresora de esteroides sistémicos (> 10 Mg/día) prednisona o equivalente) al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
8. Pacientes con función tiroidea anormal después de un tratamiento farmacológico óptimo.

9. Pacientes con cualquier enfermedad grave y/o no controlada, incluyendo:

   • Hipertensión y niveles incontrolables de medicación antihipertensiva normal (dentro de los 3 meses): presión arterial sistólica > 140 mmHg, presión arterial diastólica > 90 mmHg.
   • Enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares clínicamente significativas, incluidas, entre otras, infarto agudo de miocardio grave en los 6 meses anteriores a la inscripción, angina inestable o grave, o cirugía de derivación de la arteria coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva (Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA)) > 2), arritmia ventricular requiere intervención médica, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%. Tiene isquemia miocárdica de grado I o superior o infarto de miocardio, arritmia (incluido QTC ≥ 480 ms) e insuficiencia cardíaca congestiva de grado ≥ 2 (clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA));
   • Infección grave activa o no controlada (infección ≥ CTC AE Nivel 2);
   • Evidencia objetiva de antecedentes previos o actuales de fibrosis pulmonar, neumonía intersticial, neumoconiosis, neumonitis por radiación, neumonía relacionada con medicamentos, deterioro grave de la función pulmonar, etc.
   • La cirrosis hepática, la enfermedad hepática descompensada, la hepatitis activa o la hepatitis crónica requieren terapia antiviral;
   • La insuficiencia renal requiere hemodiálisis o diálisis peritoneal;
   • Pacientes con antecedentes de cualquier enfermedad autoinmune activa o enfermedad autoinmune, incluidas, entre otras, las siguientes: hepatitis, neumonía, uveítis, colitis (enfermedad inflamatoria intestinal), inflamación de la hipófisis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo e hipotiroidismo, excepto los pacientes con vitíligo a resolver o resolver asma infantil/enfermedad atópica. También debe excluirse el asma que requiere el uso intermitente de broncodilatadores u otras intervenciones médicas.
   • Los antecedentes de inmunodeficiencia incluyen el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) u otra enfermedad de inmunodeficiencia adquirida o congénita o hepatitis activa (transaminasa no cumple, ADN del virus de la hepatitis B (VHB) ≥ 104/ml o virus de la hepatitis C) ARN seropositivo (VHC) ≥ 103/ ml o superior); Los portadores de VHB ADN <2000 UI/ml (<104/ml) de hepatitis B crónica deben recibir terapia antiviral durante todo el período de estudio.
   • Necesidad de usar medicamentos inmunosupresores o agentes inmunosupresores para afecciones médicas sistémicas o concurrentes que pueden absorber los corticosteroides locales. Se prohíbe la administración de dosis > 10 mg/día de prednisona o equivalente dentro de las 2 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio. Nota: Se permiten los corticosteroides por vía intravenosa frente a la prevención de alergias.
   • Mal control de la diabetes (glucosa en sangre en ayunas (FBG) > 10mmol/L);
   • La rutina de orina indica que la proteína en orina ≥ ++ y la cuantificación confirmada de proteína en orina de 24 horas > 1,0 g;
   • Pacientes con convulsiones y que necesitan tratamiento;
   • coagulación sanguínea anormal (INR > 1,5 o tiempo de protrombina (PT) > ULN + 4 segundos o APTT > 1,5 ULN), con tendencia a la hemorragia o en tratamiento con trombólisis o anticoagulantes; Nota: Estandarización internacional en el tiempo de protrombina Bajo la premisa de un odds ratio (INR) ≤ 1,5, se recomienda heparina en dosis bajas (hasta 0,6 millones a 12 000 U por día para adultos) o aspirina en dosis bajas (dosis diaria ≤ 100 mg). permitido con fines preventivos.
10. Tratamiento quirúrgico mayor, biopsia incisional o lesión traumática importante dentro de los 28 días anteriores a la agrupación.
11. Los estudios de imágenes muestran que el tumor ha invadido la importante circunferencia perivascular o que es probable que el paciente invada los vasos sanguíneos importantes durante el estudio de seguimiento y provoque una hemorragia mortal.
12. Pacientes con cualquier signo de hemorragia o antecedentes, independientemente de la gravedad; los pacientes con sangrado o episodios de sangrado ≥ CTCAE 3 dentro de las 4 semanas previas al agrupamiento tienen heridas, úlceras o fracturas sin cicatrizar.
13. Ocurrió trombosis venosa/hiperactiva dentro de los 6 meses, como accidentes cerebrovasculares (incluidos ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.
14. Infección activa o fiebre inexplicable > 38,5 °C durante las visitas de selección o en la primera fecha programada de administración (sujeto a la decisión del sujeto de reclutar sujetos con fiebre tumoral).
15. Aquellos que tienen antecedentes de abuso de sustancias psicotrópicas y no pueden dejar de fumar o tienen un trastorno mental.
16. Participó en otros ensayos clínicos de fármacos antitumorales en un plazo de 4 semanas.
17. A juicio del investigador, existen personas con enfermedades concomitantes que ponen en grave peligro la seguridad del paciente o afectan la realización del estudio por parte del paciente.