Anlotinib combinato con Toripalimab nel sarcoma dei tessuti molli refrattario e avanzato

Criterio di inclusione:

1. I pazienti si sono uniti volontariamente allo studio e hanno firmato il consenso informato, con buona aderenza e follow-up.
2. Pazienti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 70 anni, punteggio ECOG PS: da 0 a 2 punti; sopravvivenza attesa oltre i 3 mesi.
3. Tutti i sarcomi avanzati dei tessuti molli, fallimento del trattamento di prima linea o incapacità di tollerare il trattamento di prima linea, diagnosticati istologicamente, almeno una lesione misurabile secondo RECIST 1.1, inclusi sarcoma sinoviale, leiomiosarcoma, sarcoma alveolare dei tessuti molli, sarcoma pleomorfo indifferenziato/maligno istiocitoma fibroso, liposarcoma, fibrosarcoma, sarcoma a cellule chiare, angiosarcoma, sarcoma epitelioide, tumore maligno della guaina dei nervi periferici, sarcoma indifferenziato, dermatofibrosarcoma, sarcoma miofibroblastico infiammatorio, fibromi solitari maligni. Tuttavia, i seguenti tipi possono essere trattati in prima linea: sarcoma alveolare dei tessuti molli, liposarcoma ben differenziato/dedifferenziato/pleomorfo, sarcoma a cellule chiare;
4. Almeno una lesione target misurabile secondo RECIST versione 1.1 negli ultimi 3 mesi e in almeno 1 direzione (diametro massimo da registrare) può essere ottenuta mediante risonanza magnetica (MRI) o tomografia computerizzata (TC) Misurazione accurata, dove CT convenzionale ≥ 20 mm o ≥ 10 mm sotto CT spirale.

5. La funzione dell'organo principale soddisfa i seguenti criteri entro 7 giorni dal trattamento:

   • Criteri dell'esame di routine del sangue (senza trasfusione di sangue entro 14 giorni): emoglobina (HB) ≥ 90 g / L; valore assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109 / L; piastrine (PLT) ≥ 80 × 109 / L.
   • I test biochimici sono soggetti ai seguenti criteri: bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN); alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi AST ≤ 2,5 ULN, come con metastasi epatiche, quindi ALT e AST ≤ 5ULN; creatinina sierica (Cr) ≤ 1,5 ULN o clearance della creatinina (CCr) ≥ 60 ml/min;
   • Valutazione ecografica Doppler: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ normale bassa (50%).
6. Le donne in età fertile devono aver adottato misure contraccettive affidabili ed eseguito un test di gravidanza (siero o urina) entro 7 giorni prima dell'arruolamento e i risultati sono stati negativi ed erano disposte a utilizzare metodi appropriati durante lo studio e 8 settimane dopo l'ultima somministrazione del farmaco sperimentale. Per gli uomini, il consenso deve essere dato al metodo contraccettivo appropriato o alla sterilizzazione chirurgica durante lo studio e 8 settimane dopo l'ultima somministrazione del farmaco in esame.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che sono stati precedentemente trattati con anlotinib o anticorpi anti-PD-1/PD-L1.
2. Superato o attualmente affetto da altri tumori maligni entro 5 anni, ad eccezione del carcinoma cervicale curato in situ, carcinoma cutaneo non melanoma e tumori superficiali della vescica [Ta (tumore non invasivo), Tis (carcinoma in situ) e T1 ( membrana basale infiltrante il tumore)].
3. Pianificazione di utilizzare terapia citotossica, inibitori della trasduzione del segnale, immunoterapia (o mitomicina C utilizzata entro 6 settimane prima di ricevere il farmaco di prova) entro 4 settimane prima dell'arruolamento o durante lo studio. La radioterapia radio-riabilitativa (EF-RT) è stata eseguita entro 4 settimane prima dell'arruolamento o la radioterapia a campo limitato da valutare per le lesioni tumorali entro 2 settimane prima del raggruppamento.
4. La caduta dei capelli non è inclusa a causa di tossicità irrisolte al di sopra del livello CTC AE 1 per qualsiasi trattamento precedente.
5. Una varietà di fattori che influenzano i farmaci orali (come l'incapacità di deglutire, la diarrea cronica e l'ostruzione intestinale) e il trattamento sintomatico sono incontrollabili.
6. Con versamento pleurico o ascite, che causa sindrome respiratoria (dispnea di grado 2 AE ≥ CTC [la dispnea di livello 2 si riferisce a breve termine dell'attività; che colpisce le attività strumentali della vita quotidiana]) e il trattamento sintomatico è incontrollabile.
7. Metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) con segni clinici inclusi edema cerebrale, necessità di steroidi o malattia progressiva. I pazienti con metastasi cerebrali o meningee precedentemente trattate devono essere clinicamente stabili (la risonanza magnetica [MRI] non mostra evidenza di metastasi nuove o ingrandite ad almeno 4 settimane di distanza) e interrompere la quantità immunosoppressiva di steroidi sistemici (> 10 mg / die) prednisone o equivalente) almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio.
8. Pazienti con disfunzione tiroidea dopo trattamento farmacologico ottimale.

9. Pazienti con malattie gravi e/o non controllate, tra cui:

   • Ipertensione e livelli incontrollabili dei normali farmaci antipertensivi (entro 3 mesi): pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg, pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg.
   • Malattie cardiovascolari e cerebrovascolari clinicamente significative, incluso ma non limitato a grave infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima dell'arruolamento, angina instabile o grave o intervento chirurgico di bypass coronarico, insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association (NYHA))> 2), l'aritmia ventricolare richiede un intervento medico, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%. Avere ischemia miocardica o infarto miocardico di grado I o superiore, aritmia (incluso QTC ≥ 480 ms) e insufficienza cardiaca congestizia di grado ≥ 2 (classificazione New York Heart Association (NYHA));
   • Infezione grave attiva o incontrollata (≥ CTC AE livello 2 infezione);
   • Evidenza obiettiva di storia precedente o attuale di fibrosi polmonare, polmonite interstiziale, pneumoconiosi, polmonite da radiazioni, polmonite da farmaci, grave compromissione della funzionalità polmonare, ecc.
   • La cirrosi epatica, l'epatopatia scompensata, l'epatite attiva o l'epatite cronica richiedono una terapia antivirale;
   • L'insufficienza renale richiede emodialisi o dialisi peritoneale;
   • Pazienti con una storia di qualsiasi malattia autoimmune attiva o malattia autoimmune, incluse ma non limitate a quanto segue: epatite, polmonite, uveite, colite (malattia infiammatoria intestinale), infiammazione ipofisaria, vasculite, nefrite, ipertiroidismo e ipotiroidismo, ad eccezione dei pazienti affetti da vitiligine risolvere o risolvere l'asma infantile / malattia atopica. Dovrebbe essere esclusa anche l'asma che richieda l'uso intermittente di broncodilatatori o altri interventi medici.
   • L'anamnesi di immunodeficienza include il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o altra malattia da immunodeficienza acquisita o congenita o epatite attiva (le transaminasi non si incontrano, DNA del virus dell'epatite B (HBV) ≥ 104/ml o virus dell'epatite C) RNA sieropositivo (HCV) ≥ 103/ ml o superiore); HBV DNA <2000 UI/ml (<104/ml) portatori di epatite cronica B devono ricevere terapia antivirale per tutto il periodo dello studio.
   • Necessità di utilizzare farmaci immunosoppressori o agenti immunosoppressori per condizioni mediche sistemiche o concomitanti che possono assorbire corticosteroidi locali. Il dosaggio> 10 mg / die di prednisone o equivalente è vietato entro 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio. Nota: sono consentiti i corticosteroidi per via endovenosa rispetto alla prevenzione delle allergie.
   • Scarso controllo del diabete (glicemia a digiuno (FBG) > 10mmol/L);
   • La routine delle urine indica che le proteine ​​urinarie ≥ ++ e la quantificazione confermata delle proteine ​​urinarie delle 24 ore > 1,0 g;
   • Pazienti con convulsioni e bisogno di cure;
   • coagulazione del sangue anormale (INR > 1,5 o tempo di protrombina (PT) > ULN + 4 secondi o APTT > 1,5 ULN), con tendenza al sanguinamento o sottoposti a trombolisi o terapia anticoagulante; Nota: standardizzazione internazionale del tempo di protrombina Sotto la premessa di un odds ratio (INR) ≤ 1,5, l'eparina a basso dosaggio (da 0,6 milioni a 12.000 U al giorno per gli adulti) o l'aspirina a basso dosaggio (dose giornaliera ≤ 100 mg) è consentito a scopo preventivo.
10. Trattamento chirurgico maggiore, biopsia incisionale o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima del raggruppamento.
11. Gli studi di imaging mostrano che il tumore ha invaso l'importante circonferenza perivascolare o che è probabile che il paziente invada i vasi sanguigni importanti durante lo studio di follow-up e causi sanguinamento fatale.
12. Pazienti con qualsiasi segno di emorragia o anamnesi, indipendentemente dalla gravità; i pazienti con sanguinamento o episodi di sanguinamento ≥ CTCAE 3 entro 4 settimane prima del raggruppamento hanno ferite non cicatrizzate, ulcere o fratture.
13. Trombosi iperattiva/venosa si è verificata entro 6 mesi, come accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare.
14. Infezione attiva o febbre inspiegabile > 38,5°C durante le visite di screening o alla prima data programmata di somministrazione (previa decisione del soggetto di reclutare soggetti con febbre tumorale).
15. Coloro che hanno una storia di abuso di sostanze psicotrope e non sono in grado di smettere o hanno un disturbo mentale.
16. Partecipazione ad altri studi clinici di farmaci antitumorali entro 4 settimane.
17. Secondo il giudizio dello sperimentatore, ci sono persone con malattie concomitanti che mettono seriamente in pericolo la sicurezza del paziente o pregiudicano il completamento dello studio da parte del paziente.