Анлотиниб в сочетании с торипалимабом при рефрактерной и распространенной саркоме мягких тканей

Критерии включения:

1. Пациенты добровольно присоединились к исследованию и подписали информированное согласие с хорошей приверженностью и последующим наблюдением.
2. Пациенты мужского или женского пола в возрасте 18-70 лет, оценка ECOG PS: от 0 до 2 баллов; ожидаемая выживаемость более 3 мес.
3. Все распространенные саркомы мягких тканей, неэффективность лечения первой линии или неспособность переносить лечение первой линии, диагностированные с помощью гистологии, по крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с RECIST 1.1, включая синовиальную саркому, лейомиосаркому, альвеолярную саркому мягких тканей, недифференцированную плеоморфную саркому/злокачественную опухоль. фиброзная гистиоцитома, липосаркома, фибросаркома, светлоклеточная саркома, ангиосаркома, эпителиоидная саркома, злокачественная опухоль оболочек периферических нервов, недифференцированная саркома, дерматофибросаркома, воспалительная миофибробластная саркома, злокачественные солитарные миомы. Однако в первую очередь можно лечить следующие типы: альвеолярная саркома мягких тканей, высокодифференцированная/дедифференцированная/плеоморфная липосаркома, светлоклеточная саркома;
4. По крайней мере одно целевое поражение, поддающееся измерению в соответствии с RECIST версии 1.1 за последние 3 месяца и по крайней мере в 1 направлении (максимальный диаметр, который необходимо зарегистрировать), может быть получено с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии (КТ). Точное измерение, при обычной КТ ≥ 20 мм или ≥ 10 мм при спиральной КТ.

5. Функция основного органа соответствует следующим критериям в течение 7 дней лечения:

   • Критерии планового исследования крови (без переливания крови в течение 14 дней): гемоглобин (НВ) ≥ 90 г/л; абсолютное значение нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5×109/л; тромбоциты (ПЛТ) ≥ 80×109/л.
   • Биохимические тесты подчиняются следующим критериям: общий билирубин (ОБИЛ) ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН); аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза АСТ ≤ 2,5 ВГН, например, при метастазах в печень, тогда АЛТ и АСТ ≤ 5 ВГН; креатинин сыворотки (Кр) ≤ 1,5 ВГН или клиренс креатинина (КК) ≥ 60 мл/мин;
   • Ультразвуковая допплерография: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ нормального низкого уровня (50%).
6. Женщины детородного возраста должны были принять надежные меры контрацепции и пройти тест на беременность (сыворотка или моча) в течение 7 дней до включения, и результаты были отрицательными, и были готовы использовать соответствующие методы во время исследования и через 8 недель после последнего введения исследуемого препарата. Для мужчин должно быть дано согласие на соответствующий метод контрацепции или хирургическую стерилизацию во время исследования и через 8 недель после последнего введения тестируемого препарата.

Критерий исключения:

1. Пациенты, ранее получавшие лечение анлотинибом или антителами к PD-1/PD-L1.
2. Превышают или в настоящее время страдают от других злокачественных опухолей в течение 5 лет, за исключением вылеченной карциномы шейки матки in situ, немеланомного рака кожи и поверхностных опухолей мочевого пузыря [Ta (неинвазивная опухоль), Tis (карцинома in situ) и T1 ( опухоль, инфильтрирующая базальную мембрану)].
3. Планирование использования цитотоксической терапии, ингибиторов сигнальной трансдукции, иммунотерапии (или митомицина С, применяемого в течение 6 недель до получения тестируемого препарата) в течение 4 недель до включения или во время исследования. Лучевую реабилитационную лучевую терапию (EF-RT) проводили в течение 4 недель до включения в исследование или лучевую терапию с ограниченным полем для оценки опухолевых поражений в течение 2 недель до группирования.
4. Выпадение волос не включено из-за нерешенной токсичности выше CTC AE уровня 1 для любого предшествующего лечения.
5. Различные факторы, влияющие на прием пероральных препаратов (например, неспособность глотать, хроническая диарея и кишечная непроходимость), и симптоматическое лечение не поддаются контролю.
6. При плевральном выпоте или асците, вызывающем респираторный синдром (≥ CTC AE 2 степени одышки [2 степень одышки относится к кратковременной одышке; влияет на инструментальную активность повседневной жизни]), и симптоматическое лечение не поддается контролю.
7. Активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) с клиническими признаками, включая отек головного мозга, потребность в стероидах или прогрессирующее заболевание. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг или мозговые оболочки должны быть клинически стабильны (магнитно-резонансная томография [МРТ] не показывает признаков новых или увеличенных метастазов с интервалом не менее 4 недель) и должны прекратить иммунодепрессивное количество системных стероидов (> 10 мг / день), преднизолона или эквивалент) по крайней мере за 2 недели до введения исследуемого препарата.
8. Пациенты с нарушением функции щитовидной железы после оптимального медикаментозного лечения.

9. Пациенты с любыми тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями, включая:

   • Артериальная гипертензия и неконтролируемые уровни нормальных антигипертензивных препаратов (в течение 3 месяцев): систолическое артериальное давление > 140 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление > 90 мм рт.ст.
   • Клинически значимые сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, включая, помимо прочего, тяжелый острый инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование, нестабильную или тяжелую стенокардию или аортокоронарное шунтирование, застойную сердечную недостаточность (New York Heart Association (NYHA)) > 2), желудочковая аритмия требует медицинского вмешательства, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%. Имеют ишемию миокарда I степени или выше или инфаркт миокарда, аритмию (включая QTC ≥ 480 мс) и застойную сердечную недостаточность ≥ 2 степени (классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA));
   • Активная или неконтролируемая серьезная инфекция (инфекция ≥ CTC AE уровня 2);
   • Объективные данные о перенесенном или имеющемся в анамнезе легочном фиброзе, интерстициальной пневмонии, пневмокониозе, лучевом пневмоните, медикаментозной пневмонии, тяжелых нарушениях функции легких и др.
   • Цирроз печени, декомпенсированное заболевание печени, активный гепатит или хронический гепатит требуют противовирусной терапии;
   • Почечная недостаточность требует гемодиализа или перитонеального диализа;
   • Пациенты с любым активным аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе, включая, помимо прочего, следующие: гепатит, пневмонию, увеит, колит (воспалительное заболевание кишечника), воспаление гипофиза, васкулит, нефрит, гипертиреоз и гипотиреоз, за ​​исключением пациентов с витилиго. решить или разрешить детскую астму / атопическое заболевание. Следует также исключить астму, требующую периодического применения бронходилататоров или других медицинских вмешательств.
   • Иммунодефицит в анамнезе включает вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или другое приобретенное или врожденное иммунодефицитное заболевание или активный гепатит (трансаминаза не соответствует, ДНК вируса гепатита В (ВГВ) ≥ 104/мл или вируса гепатита С) Серопозитивная (ВГС) РНК ≥ 103/мл мл и выше); ДНК HBV <2000 МЕ/мл (<104/мл) носители хронического гепатита В должны получать противовирусную терапию на протяжении всего периода исследования.
   • Необходимость использования иммунодепрессантов или иммунодепрессантов при системных или сопутствующих заболеваниях, которые могут абсорбировать местные кортикостероиды. Дозировка > 10 мг/сут преднизолона или эквивалента запрещена в течение 2 недель до введения исследуемого препарата. Примечание. Кортикостероиды для внутривенного введения в целях профилактики аллергии разрешены.
   • Плохой контроль диабета (глюкоза крови натощак (ГНК) > 10 ммоль/л);
   • Рутинный анализ мочи показывает, что белок мочи ≥ ++, и подтвержденное количественное определение белка мочи за 24 часа > 1,0 г;
   • Пациенты с судорогами, нуждающиеся в лечении;
   • аномальная свертываемость крови (МНО > 1,5 или протромбиновое время (ПВ) > ВГН + 4 секунды или АЧТВ > 1,5 ВГН) с тенденцией к кровотечениям или проведением тромболизиса или антикоагулянтной терапии; Примечание. Международная стандартизация протромбинового времени. При условии отношения шансов (МНО) ≤ 1,5 назначают низкие дозы гепарина (от 0,6 млн до 12 000 ЕД в день для взрослых) или низкие дозы аспирина (суточная доза ≤ 100 мг). допускается в профилактических целях.
10. Обширное хирургическое лечение, инцизионная биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до группировки.
11. Визуализирующие исследования показывают, что опухоль распространилась на важную периваскулярную окружность или что пациент, вероятно, проникнет в важные кровеносные сосуды во время последующего исследования и вызовет фатальное кровотечение.
12. Пациенты с любыми признаками кровоизлияния или анамнеза, независимо от степени тяжести; пациенты с любым кровотечением или эпизодами кровотечения ≥ CTCAE 3 в течение 4 недель до распределения на группы имеют незажившие раны, язвы или переломы.
13. Гиперактивный/венозный тромбоз развился в течение 6 месяцев, например, нарушения мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен и легочная эмболия.
14. Активная инфекция или необъяснимая лихорадка > 38,5 ° C во время визитов для скрининга или в первую запланированную дату введения (при условии решения субъекта набирать субъектов с опухолевой лихорадкой).
15. Те, у кого в анамнезе злоупотребление психотропными веществами, и они не могут бросить курить или имеют психическое расстройство.
16. Участвовал в клинических испытаниях других противоопухолевых препаратов в течение 4 недель.
17. По мнению следователя, есть люди с сопутствующими заболеваниями, которые серьезно угрожают безопасности пациента или влияют на завершение пациентом исследования.