Anlotynib w połączeniu z toripalimabem w opornym na leczenie i zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci dobrowolnie przystąpili do badania i podpisali świadomą zgodę, z dobrym przestrzeganiem i obserwacją.
2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku 18-70 lat, punktacja ECOG PS: 0 do 2 punktów; oczekiwane przeżycie powyżej 3 miesięcy.
3. Wszystkie zaawansowane mięsaki tkanek miękkich, niepowodzenie leczenia pierwszego rzutu lub nietolerancja leczenia pierwszego rzutu, rozpoznane histologicznie, co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z RECIST 1.1, w tym mięsak maziówkowy, mięśniakomięsak gładkokomórkowy, mięsak tkanek miękkich pęcherzyków płucnych, niezróżnicowany mięsak pleomorficzny/nowotwór złośliwy histiocytoma włóknista, liposarcoma, fibrosarcoma, mięsak jasnokomórkowy, angiosarcoma, mięsak nabłonkowaty, złośliwy nowotwór osłonek nerwów obwodowych, niezróżnicowany mięsak, włókniakomięsak skóry, zapalny mięsak fibroblastów, złośliwe pojedyncze mięśniaki. Jednak następujące typy mogą być leczone w pierwszej linii: mięsak tkanek miękkich pęcherzyków płucnych, dobrze zróżnicowany / odróżnicowany / pleomorficzny tłuszczakomięsak, jasnokomórkowy mięsak;
4. Co najmniej jedna zmiana docelowa mierzalna zgodnie z RECIST wersja 1.1 w ciągu ostatnich 3 miesięcy i w co najmniej 1 kierunku (maksymalna średnica wymagana do zarejestrowania) może być uzyskana za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI) lub tomografii komputerowej (CT) Dokładny pomiar, gdzie konwencjonalny CT ≥ 20 mm lub ≥ 10 mm pod spiralnym CT.

5. Czynność głównych narządów spełnia następujące kryteria w ciągu 7 dni leczenia:

   • Kryteria rutynowego badania krwi (bez transfuzji krwi w ciągu 14 dni): hemoglobina (HB) ≥ 90g/L; bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109 / l; płytki krwi (PLT) ≥ 80 × 109/L.
   • Testy biochemiczne podlegają następującym kryteriom: bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN); aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa AST ≤ 2,5 GGN, na przykład przy przerzutach do wątroby, następnie ALT i AST ≤ 5 GGN; stężenie kreatyniny w surowicy (Cr) ≤ 1,5 GGN lub klirens kreatyniny (CCr) ≥ 60 ml/min;
   • Ocena ultrasonograficzna dopplerowska: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ norma niska (50%).
6. Kobiety w wieku rozrodczym musiały stosować skuteczną metodę antykoncepcji i wykonać test ciążowy (z surowicy lub moczu) w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania z wynikiem negatywnym i były chętne do stosowania odpowiednich metod w trakcie badania i 8 tygodni po ostatnim podaniu badanego leku. W przypadku mężczyzn należy wyrazić zgodę na odpowiednią metodę antykoncepcji lub sterylizację chirurgiczną w trakcie badania i 8 tygodni po ostatnim podaniu badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni anlotynibem lub przeciwciałami anty-PD-1/PD-L1.
2. Przekroczył lub obecnie cierpi na inne nowotwory złośliwe w ciągu 5 lat, z wyjątkiem wyleczonego raka szyjki macicy in situ, nieczerniakowego raka skóry i powierzchownych guzów pęcherza moczowego [Ta (guz nieinwazyjny), Tis (rak in situ) i T1 ( błona podstawna naciekająca guz)].
3. Planowanie zastosowania terapii cytotoksycznej, inhibitorów transdukcji sygnału, immunoterapii (lub mitomycyny C zastosowanej w ciągu 6 tygodni przed otrzymaniem badanego leku) w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub w trakcie badania. Radioterapię rehabilitacyjną (EF-RT) przeprowadzono w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub radioterapię o ograniczonym polu w celu oceny zmian nowotworowych w ciągu 2 tygodni przed przydzieleniem do grupy.
4. Wypadanie włosów nie jest uwzględnione ze względu na nierozwiązane toksyczności powyżej poziomu 1 CTC AE w przypadku jakiegokolwiek wcześniejszego leczenia.
5. Różnorodne czynniki, które wpływają na leki doustne (takie jak niezdolność do połykania, przewlekła biegunka i niedrożność jelit) oraz leczenie objawowe są niekontrolowane.
6. Z wysiękiem opłucnowym lub wodobrzuszem, powodującymi zespół oddechowy (≥ duszność 2. stopnia CTC AE [duszność 2. stopnia odnosi się do krótkotrwałej krótkości aktywności; wpływający na codzienne czynności instrumentalne]), a leczenie objawowe jest niekontrolowane.
7. Aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) z objawami klinicznymi, takimi jak obrzęk mózgu, zapotrzebowanie na steroidy lub postępująca choroba. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych muszą być stabilni klinicznie (obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego [MRI] nie wykazuje nowych lub powiększonych przerzutów w odstępie co najmniej 4 tygodni) i zaprzestać podawania immunosupresyjnej dawki ogólnoustrojowych steroidów (> 10 mg/dobę) prednizonu lub odpowiednik) co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku.
8. Pacjenci z nieprawidłową czynnością tarczycy po optymalnym leczeniu farmakologicznym.

9. Pacjenci z ciężkimi i/lub niekontrolowanymi chorobami, w tym:

   • Nadciśnienie i niekontrolowane poziomy normalnych leków przeciwnadciśnieniowych (w ciągu 3 miesięcy): skurczowe ciśnienie krwi > 140 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 90 mmHg.
   • Klinicznie istotne choroby sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe, w tym między innymi ciężki ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, niestabilna lub ciężka dusznica bolesna lub operacja pomostowania aortalno-wieńcowego, zastoinowa niewydolność serca (New York Heart Association (NYHA) > 2), komorowa arytmia wymaga interwencji medycznej, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%. mają niedokrwienie mięśnia sercowego lub zawał mięśnia sercowego stopnia I lub wyższego, arytmię (w tym QTC ≥ 480 ms) i zastoinową niewydolność serca stopnia ≥ 2 (klasyfikacja New York Heart Association (NYHA));
   • Aktywne lub niekontrolowane ciężkie zakażenie (zakażenie stopnia 2 AE ≥ CTC);
   • Obiektywne dowody wcześniejszej lub obecnej historii zwłóknienia płuc, śródmiąższowego zapalenia płuc, pylicy płuc, popromiennego zapalenia płuc, polekowego zapalenia płuc, ciężkiego upośledzenia czynności płuc itp.
   • Marskość wątroby, niewyrównana choroba wątroby, aktywne zapalenie wątroby lub przewlekłe zapalenie wątroby wymagają leczenia przeciwwirusowego;
   • Niewydolność nerek wymaga hemodializy lub dializy otrzewnowej;
   • Pacjenci z jakąkolwiek czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, w tym między innymi: zapalenie wątroby, zapalenie płuc, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie okrężnicy (choroba zapalna jelit), zapalenie przysadki, zapalenie naczyń, zapalenie nerek, nadczynność i niedoczynność tarczycy, z wyjątkiem pacjentów z bielactwem rozwiązać lub rozwiązać astmę dziecięcą / chorobę atopową. Należy również wykluczyć astmę wymagającą okresowego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub innych interwencji medycznych.
   • Niedobór odporności w wywiadzie obejmuje zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub inną nabytą lub wrodzoną chorobę niedoboru odporności lub aktywne zapalenie wątroby (transaminazy nie spełniają wymagań, DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) ≥ 104/ml lub wirusa zapalenia wątroby typu C) Seropozytywne (HCV) RNA ≥ 103/ ml lub więcej); HBV DNA <2000 IU/ml (<104/ml) nosiciele przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B muszą otrzymywać terapię przeciwwirusową przez cały okres badania.
   • Konieczność stosowania leków immunosupresyjnych lub środków immunosupresyjnych w przypadku ogólnoustrojowych lub współistniejących schorzeń, które mogą wchłaniać miejscowe kortykosteroidy. Dawkowanie > 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika jest zabronione w ciągu 2 tygodni przed podaniem badanego leku. Uwaga: Dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów dożylnie w celu zapobiegania alergii.
   • Słaba kontrola cukrzycy (stężenie glukozy we krwi na czczo (FBG) > 10 mmol/L);
   • Rutyna moczu wskazuje, że białko w moczu ≥ ++ i potwierdzone 24-godzinne oznaczenie ilościowe białka w moczu > 1,0 g;
   • Pacjenci z drgawkami wymagający leczenia;
   • nieprawidłowe krzepnięcie krwi (INR > 1,5 lub czas protrombinowy (PT) > GGN + 4 sekundy lub APTT > 1,5 GGN), ze skłonnością do krwawień lub w trakcie leczenia trombolitycznego lub przeciwzakrzepowego; Uwaga: Międzynarodowa standaryzacja czasu protrombinowego Przy założeniu ilorazu szans (INR) ≤ 1,5 małe dawki heparyny (do 0,6 miliona do 12 000 j. dziennie dla dorosłych) lub małe dawki aspiryny (dawka dobowa ≤ 100 mg) są dozwolone w celach zapobiegawczych.
10. Poważne leczenie chirurgiczne, biopsja nacięcia lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed grupowaniem.
11. Badania obrazowe wykazują, że guz nacieka ważny obwód okołonaczyniowy lub że pacjent prawdopodobnie zaatakuje ważne naczynia krwionośne podczas badania kontrolnego i spowoduje śmiertelne krwawienie.
12. Pacjenci z jakimikolwiek objawami krwotoku lub wywiadem, niezależnie od ciężkości; pacjenci z jakimkolwiek epizodem krwawienia lub krwawienia ≥ CTCAE 3 w ciągu 4 tygodni przed przydzieleniem do grupy mają niezagojone rany, owrzodzenia lub złamania.
13. W ciągu 6 miesięcy wystąpiła zakrzepica nadaktywna/żylna, taka jak incydenty naczyniowo-mózgowe (w tym przemijające napady niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna.
14. Aktywna infekcja lub niewyjaśniona gorączka > 38,5°C podczas wizyt przesiewowych lub w pierwszym zaplanowanym terminie podania (zależnie od decyzji badanego o rekrutacji pacjentów z gorączką nowotworową).
15. Osoby, które w przeszłości nadużywały substancji psychotropowych i nie są w stanie rzucić palenia lub mają zaburzenia psychiczne.
16. Uczestniczył w innych badaniach klinicznych leków przeciwnowotworowych w ciągu 4 tygodni.
17. W ocenie badacza są to osoby ze współistniejącymi chorobami, które poważnie zagrażają bezpieczeństwu pacjenta lub wpływają na ukończenie przez pacjenta badania.