Acalabrutinib en combinación con R-ICE para el linfoma en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres ≥ 18 años.
2. Los pacientes deben tener confirmación histológica de linfoma en recaída o refractario.

3. Las exploraciones FDG-PET iniciales deben demostrar lesiones positivas compatibles con los sitios tumorales anatómicos definidos por TC.

   a) Tomografía computarizada que muestre al menos:

   • i. 2 o más lesiones/nódulos claramente delimitados con un eje largo > 1,5 cm y un eje corto ≥ 1,0 cm, o
   • ii. 1 lesión/nódulo claramente delimitado con un eje largo > 2,0 cm y un eje corto ≥ 1,0 cm.

4. El paciente debe haber sido tratado previamente por linfoma no Hodgkin de células B con cualquiera de los siguientes permitidos:

   1. Tratamiento de primera línea con rituximab y quimioterapia basada en antraciclinas.
   2. Rituximab en monoterapia, dosificado antes del rituximab de primera línea combinado con quimioterapia que contiene antraciclinas, o como terapia de mantenimiento.
   3. Radioterapia como parte del plan de tratamiento de primera línea que incluye antraciclina y rituximab.
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 2.
6. Esperanza de vida de más de 6 semanas.

7. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación,

   1. recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000/microlitros (mcL) (a menos que se deba a una afectación por linfoma de la médula ósea),
   2. plaquetas ≥75,000/mcL (a menos que se deba a un linfoma que afecte la médula ósea),
   3. bilirrubina total <1,5 veces dentro de los límites institucionales normales (a menos que se deba a una afectación del linfoma del hígado o antecedentes conocidos de la enfermedad de Gilbert),
   4. Aspartato transaminasa (AST) (SGOT)/alanina transaminasa (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad (a menos que se deba a una afectación del hígado por un linfoma),
   5. creatinina dentro de los límites institucionales normales, o
   6. aclaramiento de creatinina ≥40 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional. (a menos que se deba a un linfoma).
8. Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Si un sujeto se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad y/o complicación de la intervención antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
9. Las mujeres que son sexualmente activas y pueden tener hijos deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis de acalabrutinib + R-ICE.
10. Los hombres que son sexualmente activos y pueden engendrar hijos deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis de acalabrutinib + R-ICE.
11. Los hombres deben aceptar abstenerse de donar esperma durante el estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
12. Dispuesto y capaz de participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos en este protocolo de estudio, incluida la deglución de cápsulas sin dificultad.
13. Capacidad para comprender el propósito y los riesgos del estudio y proporcionar un consentimiento informado firmado y fechado y una autorización para usar información de salud protegida (de acuerdo con las regulaciones nacionales y locales de privacidad de los sujetos).

Criterio de exclusión:

1. DLBCL de células de origen del centro germinal.
2. Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia < 21 días antes de la primera administración del tratamiento del estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
3. Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
4. Pacientes con afectación conocida del sistema nervioso central por linfoma.
5. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a acalabrutinib o R-ICE con excepción de la reacción de primera infusión a rituximab.
6. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. Las infecciones recientes que requieran tratamiento sistémico deben haber completado la terapia > 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
7. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque acalabrutinib R-ICE es un programa de quimioterapia con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con acalabrutinib R-ICE, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con acalabrutinib R-ICE.
8. Los pacientes VIH positivos que reciben terapia antirretroviral combinada son elegibles, a menos que el recuento de CD4 del paciente esté por debajo del límite inferior normal institucional o el paciente esté tomando inhibidores o inductores potentes de CYP3A4/5 prohibidos.
9. Es posible que los pacientes no hayan recibido ninguna terapia contra el cáncer para su DLBCL rel/ref primario con la excepción de la radioterapia (RT) paliativa.
10. Anemia hemolítica autoinmune no controlada o púrpura trombocitopénica inmune (ITP) que resulta en (o como se evidencia por) la disminución de los niveles de plaquetas o Hgb dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
11. Presencia de trombocitopenia dependiente de transfusiones.
12. Exposición previa a un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK).

13. Antecedentes de malignidad previa, con la excepción de lo siguiente:

    1. Neoplasia maligna tratada con intención curativa considerada de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante,
    2. Cáncer de piel no melanoma o melanoma lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad,
    3. Carcinoma cervical in situ tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad.
14. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa actualmente activa, como arritmia no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 según la definición de la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York, o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses. antes de la primera dosis con el fármaco del estudio.
15. Incapacidad para tragar cápsulas, o enfermedad que afecte significativamente la función gastrointestinal o, resección del estómago o intestino delgado, o enfermedad inflamatoria intestinal sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o completa.
16. Estado serológico que refleja una infección activa por hepatitis B o C. Los pacientes que dan positivo para el anticuerpo central de la hepatitis B, el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo de la hepatitis C necesitarán una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa antes de la inscripción. (Se excluirán los pacientes PCR positivos). Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C son elegibles si la PCR es negativa. Los pacientes con anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (+) sin evidencia de HBsAg o Hep B PCR (+) son elegibles con la profilaxis de reactivación de la hepatitis B adecuada.
17. Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inscripción.
18. Enfermedad actual que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del paciente o poner en riesgo el estudio.
19. Recibió tratamiento anticoagulante con Coumadin o antagonistas de la vitamina K equivalentes en los últimos 28 días.
20. Vacunados con vacunas vivas atenuadas con 4 semanas de las primeras dosis del fármaco del estudio.
21. Toxicidades no resueltas de una terapia anticancerígena anterior, definidas como no resueltas según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE, versión 5), grado ≤1, o hasta los niveles dictados en los criterios de inclusión/exclusión con la excepción de la alopecia.
22. Trastornos hemorrágicos conocidos (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia.
23. No desea o no puede participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos del estudio.
24. Insuficiencia hepática clínicamente significativa actualmente activa (insuficiencia hepática ≥ moderada según la clasificación NCI/Child Pugh).
25. Lactancia o embarazo.
26. Participación concurrente en otro ensayo clínico terapéutico.
27. Pacientes que requieren inhibidores de la bomba de protones al inicio (antes de la primera dosis del fármaco del estudio) o un inhibidor o inductor potente de CYP3A4 y no pueden cambiar a otro medicamento