Acalabrutinibe em combinação com R-ICE para linfoma recidivante ou refratário

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres ≥ 18 anos de idade.
2. Os pacientes devem ter confirmação histológica de linfoma recidivante ou refratário.

3. As varreduras FDG-PET de linha de base devem demonstrar lesões positivas compatíveis com locais de tumores anatômicos definidos por TC.

   a) Tomografia computadorizada mostrando pelo menos:

   • eu. 2 ou mais lesões/nódulos claramente demarcados com eixo longo > 1,5 cm e eixo curto ≥ 1,0 cm, ou
   • ii. 1 lesão/nó claramente demarcado com eixo longo > 2,0cm e eixo curto ≥1,0cm.

4. O paciente deve ter sido previamente tratado para linfoma não-Hodgkin de células B com qualquer um dos permitidos abaixo:

   1. Tratamento de primeira linha com rituximabe e quimioterapia baseada em antraciclina.
   2. Rituximabe em monoterapia, administrado antes do rituximabe de primeira linha combinado com quimioterapia contendo antraciclina ou como terapia de manutenção.
   3. Radioterapia como parte do plano de tratamento de primeira linha, incluindo antraciclina e rituximabe.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Expectativa de vida superior a 6 semanas.

7. Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo,

   1. contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1000/microlitros (mcL) (a menos que devido ao envolvimento de linfoma da medula óssea),
   2. plaquetas ≥75.000/mcL (a menos que devido ao envolvimento de linfoma da medula óssea),
   3. bilirrubina total <1,5 x dentro dos limites institucionais normais (a menos que devido a envolvimento de linfoma do fígado ou história conhecida de doença de Gilbert),
   4. Aspartato transaminase (AST) (SGOT)/Alanina transaminase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 × limite superior institucional do normal (a menos que devido ao envolvimento de linfoma do fígado),
   5. creatinina dentro dos limites institucionais normais, ou
   6. depuração de creatinina ≥40 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional. (a menos que devido a linfoma).
8. Procedimento cirúrgico de grande porte dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento do estudo. Se um sujeito passou por uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente de qualquer toxicidade e/ou complicações da intervenção antes da primeira dose do medicamento do estudo.
9. As mulheres sexualmente ativas e que possam ter filhos devem concordar em usar formas altamente eficazes de contracepção durante o estudo e por 90 dias após a última dose de acalabrutinibe + R-ICE.
10. Homens sexualmente ativos e que podem gerar filhos devem concordar em usar formas altamente eficazes de contracepção durante o estudo e por 90 dias após a última dose de acalabrutinibe + R-ICE.
11. Os homens devem concordar em abster-se de doar esperma durante o estudo e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
12. Disposto e capaz de participar de todas as avaliações e procedimentos necessários neste protocolo de estudo, incluindo a deglutição de cápsulas sem dificuldade.
13. Capacidade de entender o propósito e os riscos do estudo e fornecer consentimento informado assinado e datado e autorização para usar informações de saúde protegidas (de acordo com os regulamentos nacionais e locais de privacidade do sujeito).

Critério de exclusão:

1. DLBCL da célula de origem do centro germinativo.
2. Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia < 21 dias antes da primeira administração do tratamento do estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
3. Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
4. Pacientes com envolvimento conhecido do sistema nervoso central por linfoma.
5. História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao acalabrutinibe ou R-ICE, com exceção da reação da primeira infusão ao rituximabe.
6. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo. Infecções recentes que requerem tratamento sistêmico precisam ter concluído a terapia > 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
7. As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque um acalabrutinibe R-ICE é um programa de quimioterapia com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com acalabrutinibe R-ICE, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com acalabrutinibe R-ICE.
8. Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são elegíveis, a menos que a contagem de CD4 do paciente esteja abaixo do limite inferior normal institucional ou o paciente esteja tomando inibidores ou indutores potentes proibidos do CYP3A4/5.
9. Os pacientes podem não ter recebido nenhuma terapia anticancerígena para seu DLBCL rel/ref primário, com exceção da radioterapia (RT) paliativa.
10. Anemia hemolítica autoimune não controlada ou púrpura trombocitopênica imune (PTI) resultando em (ou conforme evidenciado por) diminuição dos níveis de plaquetas ou Hgb nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
11. Presença de trombocitopenia dependente de transfusão.
12. Exposição prévia a um inibidor de tirosina quinase de Bruton (BTK).

13. História de malignidade anterior, com exceção do seguinte:

    1. Malignidade tratada com intenção curativa considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente,
    2. Câncer de pele não melanoma tratado adequadamente ou lentigo maligno melanoma sem evidência atual da doença,
    3. Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência atual da doença.
14. Doença cardiovascular clinicamente significativa atualmente ativa, como arritmia descontrolada, insuficiência cardíaca congestiva ou insuficiência cardíaca congestiva Classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association, ou história de infarto do miocárdio, angina instável ou síndrome coronariana aguda em 6 meses antes da primeira dose com o medicamento do estudo.
15. Incapaz de engolir cápsulas, ou doença que afete significativamente a função gastrointestinal ou, ressecção do estômago ou intestino delgado, ou doença inflamatória intestinal sintomática ou colite ulcerativa, ou obstrução intestinal parcial ou completa.
16. Status sorológico refletindo infecção ativa por hepatite B ou C. Os pacientes que são positivos para anticorpo central da hepatite B, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo da hepatite C precisarão de uma reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa antes da inscrição. (Pacientes positivos para PCR serão excluídos.) Pacientes positivos para anticorpos de hepatite C são elegíveis se a PCR for negativa. Os pacientes com anticorpos core da hepatite B (+) sem evidência de HBsAg ou Hep B PCR (+) são elegíveis com a profilaxia apropriada de reativação da hepatite B.
17. História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à inscrição.
18. Doença atual com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, pode comprometer a segurança do paciente ou colocar o estudo em risco.
19. Recebeu terapia anticoagulante com Coumadin ou antagonistas equivalentes da vitamina K nos últimos 28 dias.
20. Vacinado com vacinas vivas atenuadas com 4 semanas da primeira dose do medicamento do estudo.
21. Toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como não resolvidas para os Critérios de terminologia comum para evento adverso (CTCAE, versão 5), grau ≤1 ou para os níveis ditados nos critérios de inclusão/exclusão, com exceção de alopecia.
22. Distúrbios hemorrágicos conhecidos (por exemplo, doença de von Willebrand) ou hemofilia.
23. Não querer ou não poder participar de todas as avaliações e procedimentos do estudo exigidos.
24. Insuficiência hepática clinicamente significativa atualmente ativa (≥ insuficiência hepática moderada de acordo com a classificação NCI/Child Pugh.
25. Amamentando ou grávida.
26. Participação concomitante em outro ensaio clínico terapêutico.
27. Pacientes que necessitam de inibidores da bomba de prótons no início do estudo (antes da primeira dose do medicamento do estudo) ou forte inibidor ou indutor do CYP3A4 e não são capazes de mudar para outro medicamento