Acalabrutinib in combinazione con R-ICE per linfoma recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

1. Uomini e donne di età ≥ 18 anni.
2. I pazienti devono avere conferma istologica di linfoma recidivato o refrattario.

3. Le scansioni FDG-PET al basale devono dimostrare lesioni positive compatibili con i siti tumorali anatomici definiti dalla TC.

   a) TAC che mostri almeno:

   • io. 2 o più lesioni/nodi chiaramente delimitati con asse lungo >1,5 cm e asse corto ≥ 1,0 cm, o
   • ii. 1 lesione/nodo chiaramente delimitato con asse lungo >2,0 cm e asse corto >1,0 cm.

4. Il paziente deve essere stato precedentemente trattato per il linfoma non-Hodgkin a cellule B con una delle condizioni consentite di seguito:

   1. Trattamento di prima linea con rituximab e chemioterapia a base di antracicline.
   2. Rituximab in monoterapia, somministrato prima del rituximab di prima linea in combinazione con chemioterapia contenente antracicline o come terapia di mantenimento.
   3. Radioterapia come parte del piano di trattamento di prima linea che include antraciclina e rituximab.
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Aspettativa di vita superiore a 6 settimane.

7. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito,

   1. conta assoluta dei neutrofili ≥ 1000/microlitri (mcL) (a meno che non sia dovuto al coinvolgimento del linfoma del midollo osseo),
   2. piastrine ≥75.000/mcL (a meno che non sia dovuto al coinvolgimento del linfoma del midollo osseo),
   3. bilirubina totale <1,5 x entro i normali limiti istituzionali (a meno che non sia dovuto al coinvolgimento del linfoma del fegato o a una storia nota di malattia di Gilbert),
   4. Aspartato transaminasi (AST) (SGOT)/alanina transaminasi (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 × limite superiore istituzionale del normale (a meno che non sia dovuto al coinvolgimento del linfoma del fegato),
   5. creatinina entro i normali limiti istituzionali, o
   6. clearance della creatinina ≥40 ml/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale. (a meno che non sia dovuto a linfoma).
8. Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio. Se un soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente da qualsiasi tossicità e/o complicanze derivanti dall'intervento prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
9. Le donne sessualmente attive e in grado di avere figli devono accettare di utilizzare forme di contraccezione altamente efficaci durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose di acalabrutinib + R-ICE.
10. Gli uomini sessualmente attivi e in grado di generare figli devono accettare di utilizzare forme di contraccezione altamente efficaci durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose di acalabrutinib + R-ICE.
11. Gli uomini devono accettare di astenersi dalla donazione di sperma durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
12. Disponibilità e capacità di partecipare a tutte le valutazioni e procedure richieste in questo protocollo di studio, inclusa la deglutizione delle capsule senza difficoltà.
13. Capacità di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e fornire il consenso informato firmato e datato e l'autorizzazione all'uso di informazioni sanitarie protette (in conformità con le normative nazionali e locali sulla privacy in materia).

Criteri di esclusione:

1. DLBCL della cellula di origine del centro germinale.
2. Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia <21 giorni prima della prima somministrazione del trattamento in studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
3. Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
4. Pazienti con noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale del linfoma.
5. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile ad acalabrutinib o R-ICE ad eccezione della reazione alla prima infusione a rituximab.
6. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio. Le infezioni recenti che richiedono un trattamento sistemico devono aver completato la terapia > 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
7. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché un acalabrutinib R-ICE è un programma di chemioterapia con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con acalabrutinib R-ICE, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con acalabrutinib R-ICE.
8. I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione sono eleggibili, a meno che la conta dei CD4 del paziente non sia inferiore al limite inferiore stabilito dalla norma o il paziente stia assumendo potenti inibitori o induttori del CYP3A4/5 proibiti.
9. I pazienti potrebbero non aver ricevuto alcuna terapia antitumorale per il loro DLBCL rel/ref primario ad eccezione della radioterapia palliativa (RT).
10. Anemia emolitica autoimmune non controllata o porpora da trombocitopenia immunitaria (ITP) con conseguente (o come evidenziato da) diminuzione dei livelli piastrinici o di emoglobina nelle 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio.
11. Presenza di trombocitopenia trasfusione-dipendente.
12. Precedente esposizione a un inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTK).

13. Anamnesi di precedente tumore maligno, ad eccezione di quanto segue:

    1. Tumori maligni trattati con intento curativo ritenuti a basso rischio di recidiva dal medico curante,
    2. Tumore cutaneo non melanomatoso adeguatamente trattato o melanoma lentigo maligna senza evidenza attuale di malattia,
    3. Carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza attuale di malattia.
14. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa attualmente attiva come aritmia incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia o insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association, o anamnesi di infarto del miocardio, angina instabile o sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima della prima dose con il farmaco oggetto dello studio.
15. Incapace di deglutire le capsule, o malattia che influisce in modo significativo sulla funzione gastrointestinale o, resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, o malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa, o ostruzione intestinale parziale o completa.
16. Stato sierologico che riflette un'infezione attiva da epatite B o C. I pazienti positivi per l'anticorpo core dell'epatite B, l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o l'anticorpo dell'epatite C avranno bisogno di una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa prima dell'arruolamento. (I pazienti positivi alla PCR saranno esclusi.) I pazienti positivi agli anticorpi dell'epatite C sono idonei se la PCR è negativa. I pazienti con anticorpi core dell'epatite B (+) senza evidenza di HBsAg o Hep B PCR (+) sono idonei con un'appropriata profilassi di riattivazione dell'epatite B.
17. Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
18. Attuale malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del paziente o mettere a rischio lo studio.
19. - Ricevuta terapia anticoagulante con Coumadin o antagonisti della vitamina K equivalenti negli ultimi 28 giorni.
20. Vaccinato con vaccini vivi attenuati con 4 settimane di prime dosi del farmaco in studio.
21. Tossicità irrisolte derivanti da una precedente terapia antitumorale, definite come non risolte secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, versione 5), grado ≤1, o ai livelli dettati nei criteri di inclusione/esclusione ad eccezione dell'alopecia.
22. Disturbi emorragici noti (ad esempio, malattia di von Willebrand) o emofilia.
23. Riluttanza o impossibilità a partecipare a tutte le valutazioni e procedure di studio richieste.
24. Compromissione epatica attualmente attiva, clinicamente significativa (compromissione epatica ≥ moderata secondo la classificazione NCI/Child Pugh.
25. Allattamento o gravidanza.
26. Partecipazione concomitante ad un'altra sperimentazione clinica terapeutica.
27. Pazienti che richiedono inibitori della pompa protonica al basale (prima della prima dose del farmaco in studio) o un forte inibitore o induttore del CYP3A4 e non sono in grado di passare a un altro farmaco