Akalabrutinib v kombinaci s R-ICE pro recidivující nebo refrakterní lymfom

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let.
2. Pacienti musí mít histologické potvrzení relapsu nebo refrakterního lymfomu.

3. Výchozí FDG-PET skeny musí prokázat pozitivní léze kompatibilní s CT definovanými anatomickými místy nádoru.

   a) CT vyšetření ukazuje alespoň:

   • i. 2 nebo více jasně ohraničených lézí/uzlů s dlouhou osou >1,5 cm a krátkou osou ≥ 1,0 cm, nebo
   • ii. 1 jasně ohraničená léze/uzel s dlouhou osou >2,0 cm a krátkou osou ≥1,0 ​​cm.

4. Pacient musí být dříve léčen na B-buněčný non-Hodgkinův lymfom některým z níže uvedených přípustných postupů:

   1. Léčba první linie rituximabem a chemoterapií na bázi antracyklinů.
   2. Monoterapie rituximab, podávaný před rituximabem první linie v kombinaci s chemoterapií obsahující antracyklin nebo jako udržovací léčba.
   3. Radioterapie jako součást plánu první linie léčby zahrnující antracykliny a rituximab.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Očekávaná délka života delší než 6 týdnů.

7. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže,

   1. absolutní počet neutrofilů ≥ 1000/mikrolitr (mcL) (pokud není způsoben lymfomem v kostní dřeni),
   2. krevní destičky ≥ 75 000/mcL (pokud není způsobeno postižením kostní dřeně lymfomem),
   3. celkový bilirubin < 1,5 x v rámci normálních ústavních limitů (pokud není způsoben lymfomovým postižením jater nebo známou anamnézou Gilbertovy choroby),
   4. Aspartáttransamináza (AST) (SGOT)/alanintransamináza (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 × institucionální horní hranice normálu (pokud není způsobeno lymfomovým postižením jater),
   5. kreatinin v normálních ústavních mezích, popř
   6. clearance kreatininu ≥40 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou. (pokud není způsobeno lymfomem).
8. Velký chirurgický výkon do 28 dnů po první dávce studovaného léku. Pokud měl subjekt velký chirurgický zákrok, musí se adekvátně zotavit z jakékoli toxicity a/nebo komplikací z intervence před první dávkou studovaného léku.
9. Ženy, které jsou sexuálně aktivní a mohou mít děti, musí souhlasit s používáním vysoce účinných forem antikoncepce během studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce acalabrutinibu + R-ICE.
10. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní a mohou plodit děti, musí souhlasit s používáním vysoce účinných forem antikoncepce během studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce acalabrutinibu + R-ICE.
11. Muži musí souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu během studie a 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.
12. Ochota a schopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů v tomto protokolu studie, včetně polykání kapslí bez potíží.
13. Schopnost porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas a oprávnění k použití chráněných zdravotních informací (v souladu s národními a místními předpisy na ochranu soukromí subjektů).

Kritéria vyloučení:

1. Zárodečné centrum původní buňky DLBCL.
2. Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii < 21 dní před prvním podáním studované léčby nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích příhod v důsledku činidel podaných před více než 4 týdny.
3. Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
4. Pacienti se známým postižením centrálního nervového systému lymfomem.
5. Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako acalabrutinib nebo R-ICE s výjimkou reakce po první infuzi na rituximab.
6. Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie. Nedávné infekce vyžadující systémovou léčbu musí mít dokončenou terapii > 7 dní před první dávkou studovaného léku.
7. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože acalabrutinib R-ICE je chemoterapeutický program s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky acalabrutinibem R-ICE, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena acalabrutinibem R-ICE.
8. HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií jsou vhodní, pokud pacientův počet CD4 není pod ústavní dolní hranicí normálu nebo pokud pacient neužívá zakázané silné inhibitory nebo induktory CYP3A4/5.
9. Pacienti možná nedostali žádnou protirakovinnou terapii pro jejich primární rel/ref DLBCL s výjimkou paliativní radiační terapie (RT).
10. Nekontrolovaná autoimunitní hemolytická anémie nebo imunitní trombocytopenie purpura (ITP) vedoucí k (nebo jak je prokázáno) snížením hladin krevních destiček nebo Hgb během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
11. Přítomnost trombocytopenie závislé na transfuzi.
12. Předchozí expozice inhibitoru Brutonovy tyrozinkinázy (BTK).

13. Předchozí maligní onemocnění v anamnéze, s výjimkou následujících:

    1. Malignita léčená s léčebným záměrem byla ošetřujícím lékařem považována za málo rizikovou pro recidivu,
    2. Adekvátně léčená nemelanomatózní rakovina kůže nebo lentigo maligna melanom bez současných známek onemocnění,
    3. Adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ bez současných známek onemocnění.
14. Aktuálně aktivní klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je nekontrolovaná arytmie, městnavé srdeční selhání nebo městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association, nebo anamnéza infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris nebo akutního koronárního syndromu během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku.
15. Neschopnost spolknout tobolky nebo onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva nebo symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo ulcerózní kolitida nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce.
16. Sérologický stav odrážející aktivní infekci hepatitidy B nebo C. Pacienti, kteří jsou pozitivní na jádrovou protilátku proti hepatitidě B, povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátku proti hepatitidě C, budou před zařazením potřebovat negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR). (PCR pozitivní pacienti budou vyloučeni.) Pacienti s pozitivními protilátkami proti hepatitidě C jsou vhodní, pokud je PCR negativní. Pacienti s jádrovou protilátkou proti hepatitidě B (+) bez průkazu HBsAg nebo Hep B PCR (+) jsou způsobilí pro vhodnou profylaxi reaktivace hepatitidy B.
17. Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před zařazením.
18. Současné život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost pacienta nebo ohrozit studii.
19. Během posledních 28 dnů podstoupil antikoagulační léčbu Coumadinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K.
20. Očkováno živými, atenuovanými vakcínami se 4 týdny první dávky studovaného léku.
21. Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako nevyřešené podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí příhodu (CTCAE, verze 5), stupeň ≤1, nebo na úrovně diktované v kritériích pro zařazení/vyloučení s výjimkou alopecie.
22. Známé krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie.
23. Neochota nebo neschopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů studie.
24. Aktuálně aktivní, klinicky významné poškození jater (≥ středně těžké poškození jater podle klasifikace NCI/Child Pugh.
25. Kojící nebo těhotná.
26. Souběžná účast v jiné terapeutické klinické studii.
27. Pacienti, kteří potřebují inhibitory protonové pumpy na začátku (před první dávkou studovaného léku) nebo silný inhibitor nebo induktor CYP3A4 a nejsou schopni přejít na jinou léčbu