Акалабрутиниб в комбинации с R-ICE при рецидивирующей или рефрактерной лимфоме

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины ≥ 18 лет.
2. Пациенты должны иметь гистологическое подтверждение рецидива или рефрактерной лимфомы.

3. Базовые сканы ФДГ-ПЭТ должны демонстрировать положительные очаги поражения, совместимые с анатомическими опухолевыми участками, определенными с помощью КТ.

   а) компьютерная томография, показывающая как минимум:

   • я. 2 или более четко очерченных очага/узла с длинной осью >1,5 см и короткой осью ≥ 1,0 см, или
   • II. 1 четко очерченное поражение/узел с длинной осью >2,0 см и короткой осью ≥1,0 ​​см.

4. Пациент должен ранее лечиться от В-клеточной неходжкинской лимфомы любым из допустимых нижеприведенных методов:

   1. Лечение первой линии ритуксимабом и химиотерапией на основе антрациклинов.
   2. Монотерапия ритуксимабом, вводимая перед ритуксимабом первой линии в сочетании с химиотерапией, содержащей антрациклин, или в качестве поддерживающей терапии.
   3. Лучевая терапия как часть плана лечения первой линии, включая антрациклин и ритуксимаб.
5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2.
6. Ожидаемая продолжительность жизни более 6 недель.

7. Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже.

   1. абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/микролитров (мкл) (за исключением случаев поражения костного мозга лимфомой),
   2. тромбоциты ≥75 000/мкл (за исключением случаев поражения костного мозга лимфомой),
   3. общий билирубин <1,5 x в пределах нормы учреждения (за исключением случаев вовлечения лимфомы печени или известной истории болезни Жильбера),
   4. Аспартаттрансаминаза (АСТ) (SGOT)/Аланинтрансаминаза (АЛТ) (SGPT) ≤ 2,5 × установленный верхний предел нормы (за исключением случаев поражения печени лимфомой),
   5. креатинин в пределах нормальных институциональных пределов, или
   6. клиренс креатинина ≥40 мл/мин/1,73 m2 для пациентов с уровнем креатинина выше установленной нормы. (если не из-за лимфомы).
8. Серьезная хирургическая процедура в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата. Если субъекту была проведена серьезная операция, он должен адекватно оправиться от любой токсичности и/или осложнений после вмешательства до первой дозы исследуемого препарата.
9. Женщины, ведущие половую жизнь и способные иметь детей, должны дать согласие на использование высокоэффективных форм контрацепции во время исследования и в течение 90 дней после приема последней дозы акалабрутиниба + R-ICE.
10. Мужчины, ведущие половую жизнь и способные иметь детей, должны дать согласие на использование высокоэффективных форм контрацепции во время исследования и в течение 90 дней после приема последней дозы акалабрутиниба + R-ICE.
11. Мужчины должны согласиться воздерживаться от донорства спермы во время исследования и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
12. Желание и способность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах в этом протоколе исследования, включая проглатывание капсул без затруднений.
13. Способность понять цель и риски исследования и предоставить подписанное и датированное информированное согласие и разрешение на использование защищенной медицинской информации (в соответствии с национальными и местными правилами конфиденциальности).

Критерий исключения:

1. DLBCL из клеток зародышевого центра.
2. Пациенты, перенесшие химиотерапию или лучевую терапию менее чем за 21 день до первого введения исследуемого препарата, или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных введением агентов более чем за 4 недели до этого.
3. Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.
4. Пациенты с известным поражением центральной нервной системы лимфомой.
5. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с акалабрутинибом или R-ICE, за исключением реакции на первую инфузию ритуксимаба.
6. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования. Недавние инфекции, требующие системного лечения, должны быть завершены за > 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
7. Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что акалабрутиниб R-ICE представляет собой программу химиотерапии с потенциальными тератогенными или абортивными эффектами. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери акалабрутинибом R-ICE, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает акалабрутиниб R-ICE.
8. ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют право на участие, если количество CD4 у пациента не ниже нижней границы нормы, установленной учреждением, или пациент принимает запрещенные сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4/5.
9. Пациенты, возможно, не получали никакой противораковой терапии по поводу своей первичной референсной ДВККЛ, за исключением паллиативной лучевой терапии (ЛТ).
10. Неконтролируемая аутоиммунная гемолитическая анемия или иммунная тромбоцитопения пурпура (ИТП), приводящая к (или о чем свидетельствует) снижение уровней тромбоцитов или Hgb в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
11. Наличие трансфузионно-зависимой тромбоцитопении.
12. Предварительное воздействие ингибитора тирозинкиназы Брутона (BTK).

13. История предшествующего злокачественного новообразования, за исключением следующего:

    1. Злокачественное новообразование, леченное с целью излечения, лечащий врач считает низким риском рецидива,
    2. Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественная меланома лентиго без текущих признаков заболевания,
    3. Адекватно пролеченная карцинома шейки матки in situ без текущих признаков заболевания.
14. Текущее активное клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая аритмия, застойная сердечная недостаточность или застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, или инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или острый коронарный синдром в анамнезе в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
15. Неспособность проглатывать капсулы, или заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, или симптоматическое воспалительное заболевание кишечника, или язвенный колит, или частичная или полная кишечная непроходимость.
16. Серологический статус, отражающий активную инфекцию гепатита В или С. Пациентам с положительным результатом на коровые антитела к гепатиту В, поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или антитела к гепатиту С перед включением в исследование потребуется отрицательная полимеразная цепная реакция (ПЦР). (ПЦР-положительные пациенты будут исключены.) Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С имеют право на участие, если ПЦР отрицательный. Пациенты с ядерными антителами к гепатиту В (+) без признаков HBsAg или гепатита В ПЦР (+) имеют право на соответствующую профилактику реактивации гепатита В.
17. История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до регистрации.
18. Текущее опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациента или подвергнуть исследование риску.
19. Получал антикоагулянтную терапию кумадином или эквивалентными антагонистами витамина К в течение последних 28 дней.
20. Вакцинированы живыми аттенуированными вакцинами через 4 недели после первой дозы исследуемого препарата.
21. Неустраненная токсичность от предшествующей противораковой терапии, определяемая как несоответствующая Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE, версия 5), степень ≤1 или уровни, указанные в критериях включения/исключения, за исключением алопеции.
22. Известные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия.
23. Нежелание или неспособность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах исследования.
24. Текущая активная, клинически значимая печеночная недостаточность (≥ умеренной печеночной недостаточности по классификации NCI/Чайлд-Пью.
25. Кормящая грудью или беременная.
26. Параллельное участие в другом терапевтическом клиническом исследовании.
27. Пациенты, которым требуются ингибиторы протонной помпы на исходном уровне (до первой дозы исследуемого препарата) или сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4, и которые не могут перейти на другое лекарство