Acalabrutinib in Kombination mit R-ICE bei rezidiviertem oder refraktärem Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen ≥ 18 Jahre.
2. Die Patienten müssen eine histologische Bestätigung eines rezidivierten oder refraktären Lymphoms haben.

3. Baseline-FDG-PET-Scans müssen positive Läsionen aufweisen, die mit CT-definierten anatomischen Tumorstellen kompatibel sind.

   a) CT-Scan mit mindestens:

   • ich. 2 oder mehr klar abgegrenzte Läsionen/Knoten mit einer langen Achse > 1,5 cm und einer kurzen Achse ≥ 1,0 cm, oder
   • ii. 1 klar abgegrenzte Läsion/Knoten mit einer langen Achse > 2,0 cm und einer kurzen Achse ≥ 1,0 cm.

4. Der Patient muss zuvor gegen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom mit einem der folgenden zulässigen behandelt worden sein:

   1. Erstlinienbehandlung mit Rituximab und einer Anthrazyklin-basierten Chemotherapie.
   2. Rituximab als Monotherapie, verabreicht vor Rituximab der ersten Wahl in Kombination mit einer Anthrazyklin-haltigen Chemotherapie oder als Erhaltungstherapie.
   3. Strahlentherapie als Teil des Erstlinienbehandlungsplans einschließlich Anthrazyklin und Rituximab.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2.
6. Lebenserwartung von mehr als 6 Wochen.

7. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert,

   1. absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000/Mikroliter (mcl) (außer aufgrund einer Lymphombeteiligung des Knochenmarks),
   2. Blutplättchen ≥75.000/μl (außer aufgrund einer Lymphombeteiligung des Knochenmarks),
   3. Gesamtbilirubin < 1,5 x innerhalb normaler institutioneller Grenzen (außer aufgrund einer Lymphombeteiligung der Leber oder einer bekannten Vorgeschichte von Gilbert-Krankheit),
   4. Aspartat-Transaminase (AST) (SGOT)/Alanin-Transaminase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (außer aufgrund einer Lymphombeteiligung der Leber),
   5. Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen oder
   6. Kreatinin-Clearance ≥40 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert. (außer aufgrund eines Lymphoms).
8. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments. Wenn ein Proband eine größere Operation hatte, muss er sich vor der ersten Dosis des Studienmedikaments angemessen von jeglicher Toxizität und/oder Komplikationen durch den Eingriff erholt haben.
9. Frauen, die sexuell aktiv sind und Kinder bekommen können, müssen zustimmen, während der Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis von Acalabrutinib + R-ICE hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden.
10. Männer, die sexuell aktiv sind und Kinder zeugen können, müssen zustimmen, während der Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis von Acalabrutinib + R-ICE hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden.
11. Männer müssen zustimmen, während der Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf eine Samenspende zu verzichten.
12. Bereit und in der Lage, an allen erforderlichen Bewertungen und Verfahren in diesem Studienprotokoll teilzunehmen, einschließlich des problemlosen Schluckens von Kapseln.
13. Fähigkeit, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und eine unterschriebene und datierte Einverständniserklärung und Genehmigung zur Verwendung geschützter Gesundheitsinformationen (in Übereinstimmung mit den nationalen und lokalen Datenschutzbestimmungen der Probanden) bereitzustellen.

Ausschlusskriterien:

1. Keimzentrums-Ursprungszelle DLBCL.
2. Patienten, die < 21 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind.
3. Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
4. Patienten mit bekannter Lymphombeteiligung des Zentralnervensystems.
5. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Acalabrutinib oder R-ICE zurückzuführen sind, mit Ausnahme der Erstinfusionsreaktion auf Rituximab.
6. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden. Kürzlich aufgetretene Infektionen, die eine systemische Behandlung erfordern, müssen die Therapie > 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen haben.
7. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da ein Acalabrutinib R-ICE ein Chemotherapieprogramm mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Acalabrutinib R-ICE ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Acalabrutinib R-ICE behandelt wird.
8. HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind geeignet, es sei denn, die CD4-Zellzahl des Patienten liegt unter der institutionellen Untergrenze des Normalwerts oder der Patient nimmt verbotene starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5 ein.
9. Die Patienten haben möglicherweise keine Krebstherapie für ihr primäres rel/ref DLBCL erhalten, mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie (RT).
10. Unkontrollierte autoimmune hämolytische Anämie oder Immunthrombozytopenie purpura (ITP), die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments zu einem Rückgang der Blutplättchen- oder Hgb-Spiegel führt (oder durch diese nachgewiesen wird).
11. Vorhandensein einer transfusionsabhängigen Thrombozytopenie.
12. Vorherige Exposition gegenüber einem Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor.

13. Anamnese früherer bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme der folgenden:

    1. Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wurde, wurde vom behandelnden Arzt als geringes Rezidivrisiko eingeschätzt,
    2. Angemessen behandelter nicht-melanomatöser Hautkrebs oder Lentigo-maligna-Melanom ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung,
    3. Angemessen behandeltes Zervixkarzinom in situ ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung.
14. Derzeit aktive klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz oder dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß der New York Heart Association Functional Classification oder Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, instabile Angina pectoris oder akutes Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis mit dem Studienmedikament.
15. Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken, oder Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms, oder symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder Colitis ulcerosa, oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss.
16. Serologischer Status, der eine aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion widerspiegelt. Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Antikörper sind, benötigen vor der Aufnahme eine negative Polymerase-Kettenreaktion (PCR). (PCR-positive Patienten werden ausgeschlossen.) Hepatitis-C-Antikörper-positive Patienten sind geeignet, wenn die PCR negativ ist. Hepatitis-B-Core-Antikörper (+)-Patienten ohne Nachweis von HBsAg oder Hep-B-PCR (+) sind für eine geeignete Hepatitis-B-Reaktivierungsprophylaxe geeignet.
17. Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
18. Aktuelle lebensbedrohliche Krankheit, medizinischer Zustand oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Ermittlers die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Studie gefährden könnten.
19. Erhaltene Antikoagulationstherapie mit Coumadin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten innerhalb der letzten 28 Tage.
20. Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen mit 4-wöchiger Erstgabe des Studienmedikaments.
21. Nicht abgeklungene Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als nicht abgeklungen auf die Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, Version 5), Grad ≤1, oder auf die in den Einschluss-/Ausschlusskriterien vorgeschriebenen Werte, mit Ausnahme von Alopezie.
22. Bekannte Blutgerinnungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie.
23. Nicht bereit oder nicht in der Lage, an allen erforderlichen Studienauswertungen und -verfahren teilzunehmen.
24. Derzeit aktive, klinisch signifikante Leberfunktionsstörung (≥ mäßige Leberfunktionsstörung gemäß NCI/Child-Pugh-Klassifikation).
25. Stillen oder schwanger.
26. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie.
27. Patienten, die zu Studienbeginn Protonenpumpenhemmer (vor der ersten Dosis des Studienmedikaments) oder einen starken CYP3A4-Hemmer oder -Induktor benötigen und nicht in der Lage sind, auf ein anderes Medikament umzustellen