Pembrolizumab y una vacuna (ATL-DC) para el tratamiento del glioblastoma recurrente accesible quirúrgicamente

Criterios de inclusión:

• Los participantes con diagnóstico confirmado histológicamente de glioblastoma recurrente/progresivo accesible quirúrgicamente se inscribirán en este estudio.
• Sea en la primera o en la segunda recaída (Nota: la recaída se define como la progresión después de la terapia inicial, es decir, radiación +/- quimioterapia. Para los participantes que recibieron terapia previa para un glioma de bajo grado, el diagnóstico quirúrgico de un glioma de alto grado se considerará la primera recaída)
• Debe someterse a una cirugía clínicamente indicada y ser elegible para la resección con la expectativa de que el cirujano pueda resecar al menos 2 gramos de tumor para lisado e investigación con bajo riesgo de inducir lesión neurológica.
• Un participante masculino debe aceptar usar un método anticonceptivo durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.
• Una participante femenina en edad fértil debe tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa 72 horas antes de la primera dosis y estar dispuesta a usar un método anticonceptivo adecuado para el curso del estudio y 120 días después de la última dosis.
• El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) brinda su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Tener evidencia inequívoca de la progresión del tumor con realce de contraste según los criterios RANO basados ​​en una resonancia magnética dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización
• Tener un tamaño tumoral mínimo de 2 x 2 cm ^ 2 según la resonancia magnética antes de la cirugía

• Un intervalo de las siguientes duraciones antes de la aleatorización:

  • Al menos 28 días desde la resección quirúrgica previa
  • Al menos 7 días desde la biopsia estereotáctica previa
  • Al menos 12 semanas desde la radioterapia previa, a menos que haya una confirmación histológica inequívoca de la progresión del tumor
  • Al menos 23 días desde la quimioterapia previa
  • Al menos 42 días de nitrosureas
• Tener suficiente tejido tumoral de archivo que confirme glioblastoma o variantes para enviarlo después del registro. Se requiere la siguiente cantidad de tejido: 1 bloque de tejido embebido en parafina y fijado en formalina (FFPE) (preferido) o 10 portaobjetos FFPE, sin teñir (5 um de grosor)
• Tener un estado funcional de Karnofsky (KPS) >= 70
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1500/uL (uL=microlitro) (recolectado dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio)
• Plaquetas >= 100 000/uL (recolectadas dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio)

• Hemoglobina >= 9,0 g/dL o >= 5,6 mmol/L (recolectada dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)

  • Los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos concentrados (pRBC) en las últimas 2 semanas

• Creatinina =< 1,5 x límite superior de lo normal (ULN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado >= 30 ml/min para participantes con niveles de creatinina > 1,5 x ULN institucional (recopilados dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio) (filtración glomerular [GFR] también se puede usar en lugar de creatinina o depuración de creatinina [CrCl])

  • El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN O bilirrubina directa =< ULN para participantes con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN (recopilados dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT[] =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN para participantes con metástasis hepáticas) (recolectadas dentro de 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio)
• Cociente internacional normalizado (INR) O tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN, a menos que el participante esté recibiendo tratamiento anticoagulante siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (obtenidos en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• aPTT =< 1,5 x LSN, a menos que el participante esté recibiendo tratamiento anticoagulante, siempre que el PT o el aPTT se encuentren dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)

Criterio de exclusión:

• Una mujer en edad fértil (WOCBP) que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a la aleatorización. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX- 40, CD137)

• Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización.

  • Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los eventos adversos (EA) debidos a terapias anteriores hasta =< grado 1 o al inicio. Los participantes con =< neuropatía de grado 2 pueden ser elegibles
  • Nota: si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio
• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para la radiación paliativa (= < 2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el sistema nervioso central (SNC).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otros, los siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster (varicela), fiebre amarilla, rabia, Bacillus calmette-guerin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas

• Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

  • Nota: Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente en investigación anterior.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años

  • Nota: Los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidas
• Tiene un tumor conocido localizado principalmente en el tronco encefálico o la médula espinal
• Tiene hipersensibilidad severa (>= grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
• Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como virus de la hepatitis C [VHC] con detección de ácido ribonucleico [ARN]). Nota: no se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local
• Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis)
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.