Pembrolizumabe e uma Vacina (ATL-DC) para o Tratamento de Glioblastoma Recorrente Cirurgicamente Acessível

Critério de inclusão:

• Os participantes com diagnóstico confirmado histologicamente de glioblastoma recorrente/progressivo cirurgicamente acessível serão incluídos neste estudo
• Estar na primeira ou na segunda recaída (Nota: a recaída é definida como progressão após a terapia inicial, ou seja, radiação +/- quimioterapia. Para participantes que tiveram terapia anterior para glioma de baixo grau, o diagnóstico cirúrgico de glioma de alto grau será considerado a primeira recidiva)
• Deve estar passando por uma cirurgia clinicamente indicada e elegível para ressecção com a expectativa de que o cirurgião seja capaz de ressecar pelo menos 2 gramas de tumor para lisado e pesquisa com baixo risco de induzir lesão neurológica
• Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um método contraceptivo durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante esse período
• Uma participante do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter teste de urina ou soro negativo 72 horas antes da primeira dose e estar disposta a usar método contraceptivo adequado para o curso do estudo e 120 dias após a última dose
• O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo
• Ter evidência inequívoca de progressão tumoral com aumento de contraste pelos critérios RANO com base na ressonância magnética dentro de 14 dias antes da randomização
• Ter um tamanho mínimo de tumor de 2 x 2 cm^2 com base na ressonância magnética antes da cirurgia

• Um intervalo das seguintes durações antes da randomização:

  • Pelo menos 28 dias da ressecção cirúrgica prévia
  • Pelo menos 7 dias da biópsia estereotáxica anterior
  • Pelo menos 12 semanas desde a radioterapia anterior, a menos que haja confirmação histológica inequívoca da progressão do tumor
  • Pelo menos 23 dias desde a quimioterapia anterior
  • Pelo menos 42 dias de nitrosureas
• Ter tecido tumoral de arquivo suficiente confirmando glioblastoma ou variantes para envio após o registro. A seguinte quantidade de tecido é necessária: 1 bloco de tecido fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) (preferencial) ou 10 FFPE, lâminas não coradas (5um de espessura)
• Ter um status de desempenho de Karnofsky (KPS) >= 70
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/uL (uL=microlitro) (coletada 14 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Plaquetas >= 100 000/uL (coletadas 14 dias antes do início do tratamento do estudo)

• Hemoglobina >= 9,0 g/dL ou >= 5,6 mmol/L (coletada 14 dias antes do início do tratamento do estudo)

  • Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoietina e sem transfusão de concentrado de hemácias (pRBC) nas últimas 2 semanas

• Creatinina =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) OU depuração de creatinina medida ou calculada >= 30 mL/min para participante com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional (coletado 14 dias antes do início do tratamento do estudo) (filtração glomerular taxa [GFR] também pode ser usada no lugar de creatinina ou depuração de creatinina [CrCl])

  • A depuração da creatinina (CrCl) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN OU bilirrubina direta =< LSN para participantes com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN (coletados 14 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT[) =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN para participantes com metástases hepáticas) (coletado em 14 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (coletados 14 dias antes para o início do tratamento do estudo)
• aPTT =< 1,5 x ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes (coletados 14 dias antes do início do tratamento do estudo)

Critério de exclusão:

• Uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) que tem um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes da randomização. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX- 40, CD137)

• Recebeu terapia anticancerígena sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação, dentro de 4 semanas antes da randomização

  • Observação: os participantes devem ter se recuperado de todos os eventos adversos (EAs) devido a terapias anteriores para =< grau 1 ou linha de base. Participantes com =< neuropatia de grau 2 podem ser elegíveis
  • Nota: Se o participante recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo
• Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (= < 2 semanas de radioterapia) para doenças do sistema nervoso não central (SNC)
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus calmette-guerin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas

• Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo

  • Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo

• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos

  • Nota: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos
• Tem tumor conhecido localizado principalmente no tronco cerebral ou na medula espinhal
• Tem hipersensibilidade grave (>= grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Tem uma história conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Tem um histórico conhecido de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida do vírus da hepatite C (definida como vírus da hepatite C [HCV] ácido ribonucléico [RNA] é detectado). Observação: nenhum teste para hepatite B e hepatite C é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local
• Tem um histórico conhecido de tuberculose ativa (Bacillus tuberculosis)
• Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental