Pembrolizumab 和疫苗 (ATL-DC) 用于治疗手术可及的复发性胶质母细胞瘤

纳入标准：

• 经组织学证实诊断为手术可及的复发性/进行性胶质母细胞瘤的参与者将参加本研究
• 第一次或第二次复发（注意：复发定义为初始治疗后的进展，即放疗 +/- 化疗。 对于先前接受过低级别胶质瘤治疗的参与者，高级别胶质瘤的手术诊断将被视为首次复发）
• 必须正在接受有临床指征的手术，并且有资格进行切除术，期望外科医生能够切除至少 2 克的肿瘤用于裂解物和低诱发神经损伤风险的研究
• 男性参与者必须同意在治疗期间和研究治疗的最后一剂后至少 120 天内使用避孕措施，并且在此期间不要捐献精子
• 具有生育潜力的女性参与者必须在第一次给药前 72 小时进行尿液或血清妊娠试验阴性，并且愿意在研究过程中和最后一次给药后 120 天使用适当的避孕方法
• 参与者（或法律上可接受的代表，如果适用）提供试验的书面知情同意书
• 在随机分组前 14 天内，根据基于 MRI 扫描的 RANO 标准，有明确证据表明造影剂增强了肿瘤进展
• 根据手术前的 MRI 扫描，肿瘤最小尺寸为 2 x 2 cm^2

• 随机化之前的以下持续时间间隔：

  • 距离之前的手术切除至少 28 天
  • 距离之前的立体定向活检至少 7 天
  • 距先前放疗至少 12 周，除非有明确的肿瘤进展组织学证实
  • 距先前化疗至少 23 天
  • 至少 42 天远离亚硝基脲
• 有足够的存档肿瘤组织确认胶质母细胞瘤或变体，以便在注册后提交。 需要以下数量的组织：1 块福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 组织块（首选）或 10 块 FFPE 未染色载玻片（5um 厚）
• Karnofsky 绩效状态 (KPS) >= 70
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1500/uL（uL=微升）（研究治疗开始前 14 天内收集）
• 血小板 >= 100 000/uL（在研究治疗开始前 14 天内收集）

• 血红蛋白 >= 9.0 g/dL 或 >= 5.6 mmol/L（在研究治疗开始前 14 天内收集）

  • 必须满足标准，并且在过去 2 周内没有促红细胞生成素依赖性并且没有浓缩红细胞 (pRBC) 输注

• 肌酐 =< 1.5 x 正常上限 (ULN) 或测量或计算的肌酐清除率 >= 30 mL/min 对于肌酐水平 > 1.5 x 机构 ULN 的参与者（在研究治疗开始前 14 天内收集）（肾小球滤过率 [GFR] 也可用于代替肌酐或肌酐清除率 [CrCl]）

  • 应根据机构标准计算肌酐清除率 (CrCl)
• 总胆红素 =< 1.5 x ULN 或直接胆红素 =< ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的参与者（研究治疗开始前 14 天内收集）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT[) =< 2.5 x ULN（对于有肝转移的参与者，=< 5 x ULN）（在 14 天内收集研究治疗开始前几天）
• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) =< 1.5 x ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或活化的部分凝血活酶时间 (aPTT) 在预期使用抗凝剂的治疗范围内（在使用前 14 天内收集）至研究治疗开始）
• aPTT =< 1.5 x ULN 除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在预期使用抗凝剂的治疗范围内（在研究治疗开始前 14 天内收集）

排除标准：

• 随机分组前 72 小时内尿妊娠试验呈阳性的育龄妇女 (WOCBP)。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验
• 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如 CTLA-4、OX- 40、CD137)

• 在随机分组前 4 周内接受过全身抗癌治疗，包括研究药物

  • 注意：参与者必须已从先前治疗导致的所有不良事件 (AE) 中恢复到 =< 1 级或基线。 患有 =< 2 级神经病变的参与者可能符合资格
  • 注意：如果参与者接受了大手术，他们必须在开始研究治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复
• 在研究治疗开始后的 2 周内接受过既往放疗。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 对于非中枢神经系统 (CNS) 疾病的姑息性放疗（=< 2 周放疗）允许进行 1 周的清除
• 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗接种。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist）是减毒活疫苗，不允许使用

• 目前正在或已经参与研究药物的研究，或在研究治疗的首次给药前 4 周内使用过研究设备

  • 注意：已进入调查研究后续阶段的参与者可以参加，只要在前一调查药物的最后一剂给药后 4 周
• 诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每天服用超过 10 毫克强的松当量）或在研究药物首次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗

• 在过去 3 年内有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗

  • 注意：患有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（例如 不排除已接受潜在治愈性治疗的乳腺癌、原位宫颈癌）
• 已知肿瘤主要位于脑干或脊髓
• 对 pembrolizumab 和/或其任何赋形剂有严重超敏反应（>= 3 级）
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式
• 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎
• 有需要全身治疗的活动性感染
• 有已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）病史
• 具有已知的乙型肝炎病史（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或已知的活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到丙型肝炎病毒 [HCV] 核糖核酸 [RNA]）感染。 注意：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要对乙型肝炎和丙型肝炎进行检测
• 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）
• 有任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据可能混淆研究结果，干扰受试者在整个研究期间的参与，或不符合受试者的最佳利益参与，在治疗研究者看来
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍
• 从筛选访问开始到最后一次试验治疗后 120 天，在研究的预计持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生孩子