Пембролизумаб и вакцина (ATL-DC) для лечения хирургически доступной рецидивирующей глиобластомы

Критерии включения:

• В это исследование будут включены участники с гистологически подтвержденным диагнозом хирургически доступной рецидивирующей/прогрессирующей глиобластомы.
• Быть при первом или втором рецидиве (Примечание: рецидив определяется как прогрессирование после начальной терапии, то есть лучевой терапии +/- химиотерапии. Для участников, ранее получавших лечение глиомы низкой степени злокачественности, хирургический диагноз глиомы высокой степени злокачественности будет считаться первым рецидивом)
• Должен подвергаться хирургическому вмешательству, которое клинически показано, и иметь право на резекцию, ожидая, что хирург сможет удалить не менее 2 граммов опухоли для лизата и исследования с низким риском вызвать неврологическое повреждение.
• Участник мужского пола должен дать согласие на использование противозачаточных средств в период лечения и в течение не менее 120 дней после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.
• Участница женского пола, способная к деторождению, должна иметь отрицательный результат анализа мочи или сыворотки на беременность за 72 часа до первой дозы и быть готова использовать адекватный метод контрацепции в течение курса исследования и через 120 дней после последней дозы.
• Участник (или законный представитель, если применимо) дает письменное информированное согласие на исследование.
• Иметь недвусмысленные доказательства прогрессирования опухоли с контрастным усилением по критериям RANO на основе МРТ в течение 14 дней до рандомизации.
• Иметь минимальный размер опухоли 2 x 2 см ^ 2 на основании МРТ до операции

• Интервал следующей продолжительности до рандомизации:

  • Не менее 28 дней после предшествующей хирургической резекции
  • Не менее 7 дней после предшествующей стереотаксической биопсии
  • Не менее 12 недель после предшествующей лучевой терапии, если нет однозначного гистологического подтверждения прогрессирования опухоли.
  • Не менее 23 дней после предшествующей химиотерапии
  • Не менее 42 дней от нитрозомочевины
• Иметь достаточное количество архивной опухолевой ткани, подтверждающей глиобластому или ее варианты, для представления после регистрации. Требуется следующее количество ткани: 1 фиксированный формалином блок ткани, залитый парафином (FFPE) (предпочтительно) или 10 неокрашенных предметных стекол FFPE (толщиной 5 мкм).
• Иметь рабочий статус Карновского (KPS) >= 70
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (мкл = микролитр) (собрано в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (собранные в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)

• Гемоглобин >= 9,0 г/дл или >= 5,6 ммоль/л (собран в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)

  • Критерии должны быть соблюдены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель

• Креатинин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ULN) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина >= 30 мл/мин для участников с уровнем креатинина > 1,5 x ULN в стационаре (собранный в течение 14 дней до начала исследуемого лечения) (клубочковая фильтрация скорость [СКФ] также можно использовать вместо креатинина или клиренса креатинина [CrCl])

  • Клиренс креатинина (CrCl) следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН (собран в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT[) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN для участников с метастазами в печень) (собраны в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)
• Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов (собранные в течение 14 дней до к началу исследуемого лечения)
• аЧТВ = <1,5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов (собранные в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)

Критерий исключения:

• Женщина детородного возраста (WOCBP), у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до рандомизации. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий рецептор Т-клеток (например, CTLA-4, OX- 40, CD137)

• Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты, в течение 4 недель до рандомизации.

  • Примечание. Участники должны оправиться от всех нежелательных явлений (НЯ) из-за предыдущей терапии до =< степени 1 или исходного уровня. Участники с нейропатией =< степени 2 могут иметь право на участие.
  • Примечание. Если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.
• Прошел предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. 1-недельный вымывание разрешено для паллиативного облучения (=< 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с центральной нервной системой (ЦНС).
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/опоясывающего лишая (ветряная оспа), желтой лихорадки, бешенства, Bacillus calette-guerin (BCG) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются

• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.

  • Примечание. Участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет.

  • Примечание. Участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, карцинома молочной железы, рак шейки матки in situ), которые подверглись потенциально излечивающей терапии, не исключаются
• Имеет известную опухоль, в основном локализованную в стволе головного мозга или спинном мозге.
• Имеет тяжелую гиперчувствительность (>= степени 3) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известного активного вируса гепатита С (определяется как обнаружение вируса гепатита С [HCV] рибонуклеиновой кислоты [РНК]). Примечание: тестирование на гепатит В и гепатит С не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus tuberculosis)
• Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и через 120 дней после последней дозы пробного лечения.