Cabozantinib para el carcinoma de cuello uterino metastásico o avanzado después del fracaso del tratamiento con platino (CABOCOL-01)

Criterios de inclusión:

• Mujer de 18 años de edad o más
• Carcinoma de cuello uterino metastásico o no resecable recurrente confirmado histológicamente con histología de células escamosas, adenocarcinoma o adenoescamoso - - El paciente puede haber recibido al menos un régimen de quimioterapia previo basado en platino para la enfermedad recurrente o metastásica.
• El cisplatino administrado en combinación con radiación para una enfermedad localizada no cuenta como quimioterapia previa.
• Se permite el tratamiento previo de enfermedad avanzada/metastásica con bevacizumab.
• Se permiten tratamientos previos con inhibidores de puntos de control inmunitarios. - Estado funcional ECOG 0-2 - Enfermedad medible según RECIST 1.1
• El sujeto debe haberse recuperado al inicio o CTCAE v.5.0 (Criterios de terminología común para eventos adversos, versión 5.0) ≤ Grado 1 de toxicidades clínicas relacionadas con tratamientos previos, es decir, quimioterapia o radiación pélvica, a menos que los AA no sean clínicamente significativos. (por ejemplo alopecia)

• Función adecuada de los órganos y la médula, definida de la siguiente manera, según las pruebas de laboratorio realizadas dentro de los 7 días anteriores a la inclusión:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mm3 (≥ 1,0 GI/L)
  • Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 GI/L)
  • Hemoglobina ≥ 10 g/dL (≥ 100 g/L) (se permite la transfusión de glóbulos rojos)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal (para sujetos con enfermedad de Gilbert, ≤ 3 mg/dL o ≤ 51,3 μmol/L) o Albúmina sérica ≥ 3,0 g/dL (≥ 30 g/L)
  • Aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 mL/min por el método CKD-EPI.
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 3,0 veces el límite superior de lo normal
  • Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤ 1 g/g (≤ 113,17 mg/mmol de creatinina) o proteína en orina de 24 horas < 1 g
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50%
• Sujetos afiliados a un sistema adecuado de seguridad social
• Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento de la selección ni durante el tratamiento con cabozantinib. Se deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante todo el curso del tratamiento y durante al menos 4 meses después de finalizar el tratamiento. Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar usar métodos anticonceptivos de barrera médicamente aceptados (p. ej., condones masculinos o femeninos) durante el estudio y 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio, incluso si también se usan anticonceptivos orales.
• Antes del registro del paciente, se debe otorgar un consentimiento informado por escrito de acuerdo con ICH/GCP y las reglamentaciones nacionales/locales.

Criterio de exclusión:

• Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal y/o fístula/perforación, incluidas, entre otras: úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), antecedentes de fístula abdominal y/o pélvica, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal
• Pacientes con lesiones en la RM pélvica basal que pueden aumentar el riesgo de fístula/perforación abdominal y/o pélvica
• Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden afectar la absorción del producto en investigación, incluidas, entre otras: síndrome de malabsorción, resección importante del estómago o del intestino delgado.
• Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio (Nota: los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar cabozantinib y también están excluidos).
• Antecedentes de una o más de las siguientes afecciones cardiovasculares en los últimos 6 meses: angioplastia o colocación de stent cardíaco, infarto de miocardio, angina inestable, cirugía de bypass de la arteria coronaria, enfermedad vascular periférica sintomática, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV, según lo definido por la New York Heart Association (NYHA), arritmias cardíacas graves.
• Intervalo QT corregido (QTc) calculado mediante la fórmula de Fridericia > 500 ms dentro de los 28 días anteriores a la inclusión (ver Anexo para la fórmula de Fridericia). Nota: si se determina que el QTcF inicial es > 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales separados por al menos 3 minutos. Si el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF es ≤ 500 mseg, el sujeto cumple con los requisitos de elegibilidad en este sentido.
• Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica (PAS) > 150 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) > 100 mmHg a pesar de un tratamiento óptimo.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular, incluido ataque isquémico transitorio (AIT), embolia pulmonar sintomática o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los últimos 6 meses. Nota: Los sujetos con TVP reciente o embolia pulmonar asintomática que hayan sido tratados con agentes anticoagulantes terapéuticos durante al menos 4 semanas son elegibles.
• Cirugía mayor o trauma dentro de los 28 días previos a la primera dosis del producto en investigación y/o presencia de cualquier herida, fractura o úlcera que no cicatriza.
• Evidencia de sangrado activo o condiciones patológicas que conllevan un alto riesgo de sangrado, como coagulopatía o tumor que afecta a los vasos principales.
• Deben haber transcurrido al menos 6 semanas entre la última dosis de radiación paliativa pélvica y la primera dosis de cabozantinib o 2 semanas para otra localización de radiación paliativa
• Presencia de metástasis cerebrales o enfermedad epidural a menos que se trate adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluyendo radiocirugía) y estable durante al menos 3 meses antes de la inclusión. Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la inclusión.
• Uso concomitante de inhibidores o inductores potentes conocidos de CYP3A4.
• Pacientes con un segundo cáncer primario, excepto cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente u otros tumores sólidos tratados curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≥ 3 años
• Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo
• Participación concurrente en cualquier ensayo clínico terapéutico.
• Paciente privado de libertad o puesto bajo la autoridad de un tutor