Cabozantinib per carcinoma cervicale avanzato o metastatico dopo fallimento del trattamento con platino (CABOCOL-01)

Criterio di inclusione:

• Femmina di età pari o superiore a 18 anni
• Carcinoma della cervice recidivante non resecabile o metastatico istologicamente confermato con istologia a cellule squamose, adenocarcinoma o adenosquamoso - - La paziente può aver ricevuto almeno un precedente regime chemioterapico a base di platino per recidiva o malattia metastatica.
• Il cisplatino somministrato in combinazione con radiazioni per una malattia localizzata non conta come chemioterapia precedente.
• È consentito un precedente trattamento per malattia avanzata/metastatica con bevacizumab.
• Sono consentiti trattamenti precedenti con inibitori del checkpoint immunitario. - Performance status ECOG 0-2 - Malattia misurabile secondo RECIST 1.1
• Il soggetto deve essersi ripreso al basale o CTCAE v.5.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, versione 5.0) ≤ Grado 1 da tossicità clinica correlata a trattamenti precedenti, ad esempio chemioterapia o radiazioni pelviche, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi (ad esempio alopecia)

• Adeguata funzionalità degli organi e del midollo, definita come segue, sulla base di test di laboratorio eseguiti entro 7 giorni prima dell'inclusione:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3 (≥ 1,0 GI/L)
  • Piastrine ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 GI/L)
  • Emoglobina ≥ 10 g/dL (≥ 100 g/L) (è consentita la trasfusione di globuli rossi)
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (per soggetti con malattia di Gilbert, ≤ 3 mg/dL o ≤ 51,3 μmol/L) o Albumina sierica ≥ 3,0 g/dL (≥ 30 g/L)
  • Clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min con il metodo CKD-EPI.
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) < 3,0 volte il limite superiore della norma
  • Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPCR) ≤ 1 g/g (≤ 113,17 mg/mmol di creatinina) o proteine ​​urinarie delle 24 ore < 1 g
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50%
• Soggetti iscritti ad un adeguato sistema previdenziale
• I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza allo screening e durante il trattamento con Cabozantinib. Devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante tutto il corso del trattamento e per almeno 4 mesi dopo la fine del trattamento. I soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi di barriera accettati dal punto di vista medico (ad esempio, preservativo maschile o femminile) durante lo studio e 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio, anche se vengono utilizzati anche contraccettivi orali.
• Prima della registrazione del paziente, deve essere fornito il consenso informato scritto secondo ICH/GCP e le normative nazionali/locali.

Criteri di esclusione:

• Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale e/o fistola/perforazione inclusi, ma non limitati a: ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (ad es. colite ulcerosa, morbo di Crohn), anamnesi di fistola addominale e/o pelvica, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale
• Pazienti con lesioni alla RM pelvica basale che possono aumentare il rischio di fistola/perforazione addominale e/o pelvica
• Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono influenzare l'assorbimento del prodotto sperimentale, inclusi, ma non limitati a: sindrome da malassorbimento, resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino tenue.
• Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio (Nota: i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere cabozantinib e sono anch'essi esclusi).
• Anamnesi di una o più delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi: angioplastica cardiaca o impianto di stent, infarto miocardico, angina instabile, intervento di bypass coronarico, malattia vascolare periferica sintomatica, insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV, come definito dal New York Heart Association (NYHA), gravi aritmie cardiache.
• Intervallo QT corretto (QTc) calcolato con la formula di Fridericia > 500 msec entro 28 giorni prima dell'inclusione (vedere l'allegato per la formula di Fridericia). Nota: se il QTcF iniziale risulta essere > 500 msec, devono essere eseguiti due ulteriori ECG separati da almeno 3 minuti. Se la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF è ≤ 500 msec, il soggetto soddisfa l'idoneità a questo riguardo.
• Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) > 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica (DBP) > 100 mmHg nonostante un trattamento ottimale.
• Storia di accidente cerebrovascolare incluso attacco ischemico transitorio (TIA), embolia polmonare sintomatica o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata negli ultimi 6 mesi. Nota: sono ammissibili i soggetti con TVP recente o embolia polmonare asintomatica che sono stati trattati con agenti terapeutici anticoagulanti per almeno 4 settimane.
• Intervento chirurgico importante o trauma nei 28 giorni precedenti la prima dose del prodotto sperimentale e/o presenza di ferite, fratture o ulcere non cicatrizzanti.
• Evidenza di sanguinamento attivo o condizioni patologiche che comportano un alto rischio di sanguinamento come coagulopatia o tumore che coinvolge i vasi principali.
• Devono essere trascorse almeno 6 settimane tra l'ultima dose di radiazioni palliative del bacino e la prima dose di cabozantinib o 2 settimane per altra localizzazione di radiazioni palliative
• Presenza di metastasi cerebrali o malattia epidurale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (inclusa la radiochirurgia) e stabili per almeno 3 mesi prima dell'inclusione. I soggetti idonei devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento dell'inclusione.
• Uso concomitante di noti forti inibitori o induttori del CYP3A4.
• Pazienti con secondo tumore primario, ad eccezione del tumore della pelle non melanoma adeguatamente trattato, o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥ 3 anni
• Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nello studio
• Partecipazione concomitante a qualsiasi sperimentazione clinica terapeutica
• Paziente privato della libertà o posto sotto l'autorità di un tutore