Кабозантиниб при распространенной или метастатической карциноме шейки матки после неудачного лечения препаратами платины (CABOCOL-01)

Критерии включения:

• Женщина 18 лет и старше
• Гистологически подтвержденная рецидивирующая нерезектабельная или метастатическая карцинома шейки матки с плоскоклеточным, аденокарциномным или аденосквамозным гистологическим исследованием. Пациентка могла пройти по крайней мере один предшествующий режим химиотерапии на основе платины по поводу рецидива или метастатического заболевания.
• Цисплатин, назначаемый в сочетании с лучевой терапией при локализованном заболевании, не считается предшествующей химиотерапией.
• Предварительное лечение прогрессирующего/метастатического заболевания бевацизумабом разрешено.
• Допускается предварительное лечение ингибиторами контрольных точек иммунитета. - Состояние работоспособности по ECOG 0-2 - Поддающееся измерению заболевание по RECIST 1.1
• Субъект должен восстановиться до исходного уровня или CTCAE v.5.0 (Общие терминологические критерии нежелательных явлений, версия 5.0) ≤ степени 1 от клинической токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, т. е. химиотерапией или облучением таза, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми. (например, алопеция)

• Адекватная функция органов и костного мозга, определяемая следующим образом, на основании лабораторных тестов, проведенных в течение 7 дней до включения:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мм3 (≥ 1,0 ГИ/л)
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мм3 (≥ 100 GI/л)
  • Гемоглобин ≥ 10 г/дл (≥ 100 г/л) (разрешено переливание эритроцитарной массы)
  • Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (для пациентов с болезнью Жильбера ≤ 3 мг/дл или ≤ 51,3 мкмоль/л) o Сывороточный альбумин ≥ 3,0 г/дл (≥ 30 г/л)
  • Расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин по методу CKD-EPI.
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) <3,0 x верхняя граница нормы
  • Соотношение белок/креатинин в моче (UPCR) ≤ 1 г/г (≤ 113,17 мг/ммоль креатинина) или белок суточной мочи < 1 г
• Фракция выброса левого желудочка ≥ 50%
• Субъекты, связанные с соответствующей системой социального обеспечения
• Субъекты женского пола детородного возраста не должны быть беременны во время скрининга и во время лечения кабозантинибом. Эффективные методы контрацепции следует использовать на протяжении всего курса лечения и в течение как минимум 4 мес после окончания лечения. Сексуально активные фертильные субъекты и их партнеры должны дать согласие на использование приемлемых с медицинской точки зрения барьерных методов контрацепции (например, мужской или женский презерватив) во время исследования и через 4 месяца после последней дозы исследуемого препарата, даже если также используются оральные контрацептивы.
• Перед регистрацией пациента необходимо дать письменное информированное согласие в соответствии с ICH/GCP и национальными/местными правилами.

Критерий исключения:

• Клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения и/или свища/перфорации, включая, но не ограничиваясь: активная пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона), наличие в анамнезе абдоминального и/или тазового свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса, желудочно-кишечной непроходимости
• Пациенты с поражениями на исходной МРТ таза, которые могут увеличить риск абдоминальной и/или тазовой фистулы/перфорации
• Клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут повлиять на всасывание исследуемого продукта, включая, помимо прочего: синдром мальабсорбции, обширную резекцию желудка или тонкой кишки.
• Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм (Примечание: пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не должны принимать кабозантиниб и также исключены).
• История любого одного или нескольких из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 6 месяцев: сердечная ангиопластика или стентирование, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, аортокоронарное шунтирование, симптоматическое заболевание периферических сосудов, класс III или IV застойной сердечной недостаточности, как определено Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (NYHA), серьезные сердечные аритмии.
• Скорректированный интервал QT (QTc), рассчитанный по формуле Фридериции > 500 мс в течение 28 дней до включения (формула Фридериции см. в Приложении). Примечание: если установлено, что начальная длительность QTcF > 500 мс, необходимо выполнить две дополнительные ЭКГ с промежутком не менее 3 минут. Если среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF составляет ≤ 500 мс, субъект отвечает требованиям в этом отношении.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как систолическое артериальное давление (САД) > 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление (ДАД) > 100 мм рт. ст., несмотря на оптимальное лечение.
• История нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА), симптоматическую легочную эмболию или нелеченный тромбоз глубоких вен (ТГВ) в течение последних 6 месяцев. Примечание. Подходят субъекты с недавним ТГВ или бессимптомной легочной эмболией, получавшие терапевтические антикоагулянты в течение не менее 4 недель.
• Обширное хирургическое вмешательство или травма в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата и/или наличие любой незаживающей раны, перелома или язвы.
• Доказательства активного кровотечения или патологических состояний, связанных с высоким риском кровотечения, таких как коагулопатия или опухоль, поражающая крупные сосуды.
• Между последней дозой паллиативного облучения таза и первой дозой кабозантиниба должно пройти не менее 6 недель или 2 недели для другой локализации паллиативного облучения.
• Наличие метастазов в головной мозг или эпидуральное заболевание, за исключением случаев адекватного лечения с помощью лучевой терапии и/или хирургического вмешательства (включая радиохирургию) и стабильного состояния в течение как минимум 3 месяцев до включения. Подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными и не получать лечения кортикостероидами на момент включения.
• Одновременное применение известных сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4.
• Пациенты со вторым первичным раком, за исключением адекватно пролеченного немеланомного рака кожи или других солидных опухолей, прошедших радикальное лечение без признаков заболевания в течение ≥ 3 лет.
• Любое психологическое, семейное, социологическое или географическое состояние, потенциально препятствующее соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти условия следует обсудить с пациентом до регистрации в исследовании
• Одновременное участие в любом терапевтическом клиническом исследовании
• Пациент, лишенный свободы или помещенный под власть опекуна