Estudio en Trastorno Depresivo Mayor con BTRX-335140 (NMRA-335140) vs Placebo

Criterios de inclusión:

Los participantes son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si cumplen con todos los siguientes criterios:

1. Son hombres o mujeres adultos entre 18 y 65 años de edad (inclusive) con consentimiento informado

2. Tener un diagnóstico primario de MDD según el DSM-5, con síntomas destacados de anhedonia confirmados por una entrevista clínica estructurada para los trastornos del DSM-5, versión de ensayos clínicos (SCID-5-CT)

   1. El episodio actual debe haber comenzado al menos 3 semanas antes de la visita de selección, pero no más de 12 meses antes de la visita de selección.
   2. No han fallado 2 o más ciclos de tratamiento antidepresivo en el episodio actual
   3. No tener más de un cambio de 3 puntos en HAMD 17 entre la selección y el inicio
   4. Tener suficiente historial o un informe independiente para confirmar que los síntomas están causando deterioro funcional o malestar clínicamente significativo
3. Cumplir con la lista de reglas ciegas según los criterios de la escala clínica
4. Tener un índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 40 kg/m2 (inclusive)
5. Son médicamente estables (en opinión del investigador y del patrocinador/delegado del patrocinador) según el historial médico, los signos vitales, las pruebas de laboratorio clínico y el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones realizado en la selección y al inicio

6. Acepta el siguiente control de la natalidad:

   1. Los hombres no vasectomizados deben aceptar usar un condón con espermicida, si son sexualmente activos durante el estudio, hasta 90 días después de la última dosis de la administración del fármaco del estudio. No se requieren restricciones para un hombre vasectomizado, siempre que su vasectomía se haya realizado 4 meses o más antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Un hombre que haya sido vasectomizado menos de 4 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio debe seguir las mismas restricciones que un hombre no vasectomizado. Además, los hombres deben abstenerse de donar esperma durante el tratamiento del estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

   2. Las mujeres en edad fértil (mujeres no esterilizadas quirúrgicamente y entre la menarquia y 2 años posmenopáusicas) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa en el momento de la inscripción y aceptar usar un método anticonceptivo confiable (p. ej., anticonceptivos orales o Norplant). ®; un método anticonceptivo confiable de doble barrera (diafragmas con jalea anticonceptiva; capuchones cervicales con jalea anticonceptiva; condones con espuma anticonceptiva); dispositivos intrauterinos; pareja con vasectomía; o abstinencia) durante el estudio y durante los 10 días posteriores a la última dosis de el fármaco del estudio (BTRX-335140 o placebo). Las mujeres se considerarán estériles quirúrgicamente si se han sometido a ligadura de trompas, salpingooforectomía bilateral o histerectomía.

      Nota: Se permitirá la abstinencia si, a juicio del investigador, se determina que el participante es confiable, que la abstinencia es el estilo de vida preferido y habitual del participante, y que la abstinencia continuará durante la duración del estudio, incluidos los 10 días. (mujeres) o período de 90 días (hombres) después de la última dosis del fármaco del estudio como se indicó anteriormente.

   3. O comprometido exclusivamente en una relación no heterosexual
7. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito para participar
8. Capaz de entender y cumplir con instrucciones en inglés.
9. Son juzgados por el investigador como confiables y aceptan cumplir con todas las citas para visitas clínicas, pruebas y procedimientos, incluida la venopunción y los exámenes requeridos por el protocolo.

Criterio de exclusión:

Los participantes serán excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:

1. Tener antecedentes de cualquiera de los siguientes trastornos del DSM-5 dentro del período de tiempo especificado:

   1. Actualmente o en el último año: diagnóstico de trastorno de personalidad, trastorno por déficit de atención/trastorno por déficit de atención con hiperactividad, anorexia nerviosa o bulimia nerviosa. No se excluyen los participantes con trastorno de ansiedad generalizada comórbido, trastorno de ansiedad social o trastorno de pánico para quienes el MDD se considera el diagnóstico principal.
   2. De por vida: diagnóstico de bipolar 1 o 2, esquizofrenia, trastorno obsesivo compulsivo o trastorno de estrés postraumático
2. Tener antecedentes de trastorno por consumo de sustancias o alcohol (AUD), según los criterios del DSM-5, en el último año
3. Tiene tendencias suicidas activas (p. ej., cualquier intento de suicidio en los últimos 12 meses) o tiene un riesgo grave de suicidio según lo indica cualquier intención suicida actual, incluido un plan, según lo evaluado por la Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS) (puntuación de "SÍ" en el punto 4 o 5 de ideas suicidas dentro de los 3 meses anteriores a la visita 1 (detección) y/o según la evaluación clínica realizada por el investigador; o son homicidas, en opinión del investigador
4. Tiene antecedentes o signos de enfermedad de Cushing, enfermedad de Addison, amenorrea primaria u otra evidencia de trastornos significativos del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal
5. Tiene cualquier otra condición o circunstancia médica o psiquiátrica clínicamente significativa antes de la aleatorización que, en opinión del investigador o del patrocinador, podría afectar la seguridad del participante, impedir la evaluación de la respuesta, interferir con la capacidad de cumplir con los procedimientos del estudio o prohibir la finalización de el estudio, como trastorno de estrés agudo, trastorno de adaptación, trastorno del control de los impulsos, diabetes mellitus no controlada, insuficiencia renal o hepática, enfermedad de las arterias coronarias, evidencia de enfermedad cardíaca, respiratoria o hematológica activa significativa, cáncer con
6. Ha tenido convulsiones previas (que no sean antecedentes remotos de convulsiones febriles infantiles) u otra afección que pondría al participante en mayor riesgo de convulsiones o está tomando anticonvulsivos para controlar las convulsiones
7. Tener antecedentes de traumatismo craneoencefálico grave (p. ej., fractura de cráneo, contusión cerebral o traumatismo que provoque inconsciencia prolongada), neoplasia intracraneal o hemorragia
8. Ha tenido alguna vez tratamiento electroconvulsivo, estimulación del nervio vago o tratamiento con ketamina o esketamina para MDD
9. Haber iniciado estimulación magnética transcraneal, psicoterapia (como la terapia conductual cognitiva) o haber tenido un cambio en la psicoterapia u otras terapias no farmacológicas (como la acupuntura o la hipnosis) dentro de las 4 semanas anteriores a la visita 1 (detección) o en cualquier momento durante la fase aguda del estudio
10. Tener una discapacidad visual o motora física que podría interferir con la capacidad del participante para realizar evaluaciones del estudio, según lo evaluado por el investigador.
11. Tener niveles de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) ≥2 x límite superior normal (ULN) o un nivel de bilirrubina 1,5 x ULN a menos que se deba a antecedentes documentados de síndrome de Gilbert
12. Tener una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≤60 ml/min/1,73 m2 según lo calculado por la ecuación de creatinina de 2009 de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD EPI] en la visita 1 (detección)
13. Tener anticuerpos (Ab) positivos contra el virus de la hepatitis C (HCV), antígeno de superficie de la hepatitis B (HBs Ag), anticuerpos IgM contra el virus de la hepatitis A (HAV) (HAV-Ab [IgM]) o prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la visita 1 ( Poner en pantalla)
14. Tener un nivel de hormona estimulante de la tiroides (TSH) de 1.2 x ULN con o sin tratamiento estable para hipertiroidismo o hipotiroidismo; si la TSH es anormal, evalúe la T3 libre refleja y la T4 libre. Si la prueba refleja es normal, la evaluación de la función tiroidea normal se determinará según el juicio del investigador, luego de discutirlo con el monitor médico.
15. Tener otras anomalías clínicamente significativas (significativas incluirían desviaciones de laboratorio que requieran una intervención médica aguda o una evaluación médica adicional) en los resultados de laboratorio en la selección, incluidas las químicas clínicas, la hematología y el análisis de orina, y cualquier información clínica que, a juicio del investigador o patrocinador , debe impedir la participación de un participante en el ingreso al estudio
16. Tener anomalías de ECG excluyentes obtenidas en la Visita 1 (detección) o Visita 2 (Línea base) que se corrigen con el intervalo QT utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) >450 ms en hombres o >470 ms en mujeres, bloqueo completo de rama del haz de His, evidencia de infarto de miocardio o isquemia y ritmos de conducción predominantemente no sinusales. Otras anormalidades pueden ser excluyentes a discreción del investigador principal o monitor médico. Consulte la Sección 6.3.5 del protocolo para obtener orientación sobre las interpretaciones de ECG.
17. Tener una prueba de drogas en orina positiva para anfetaminas, barbitúricos, cocaína, metadona, opioides, propoxifeno, tetrahidrocannabinol (THC), fenciclidina o un nivel de alcohol en sangre positivo evaluado por alcoholímetro en la visita 1 (detección) y la visita 2 (línea de base). Solo para consumidores ocasionales (de 1 a 2 veces por mes como máximo), se permite 1 repetición de la prueba y el participante debe aceptar abstenerse de consumir durante la duración del estudio; una segunda prueba positiva es excluyente.
18. Tiene algún uso, por la historia, de Salvinorin A

19. Uso de los siguientes medicamentos concomitantes (comuníquese con el monitor médico designado por el Patrocinador para determinar la elegibilidad en caso de duda):

    1. Medicamentos psicoactivos que incluyen estimulantes, benzodiazepinas y ansiolíticos, antipsicóticos orales, estabilizadores del estado de ánimo/anticonvulsivos (carbamazepina, lamotrigina, etc.), litio, antidepresivos, S adenosilmetionina, melatonina, agomelatina e hipnóticos/sedantes dentro de las 5 semividas o 14 días (lo que sea es más largo) de la visita 2 (línea de base)
    2. Fluoxetina e inhibidores irreversibles de la monoaminooxidasa en las 4 semanas anteriores a la visita 2 (valor inicial) antipsicóticos de depósito en los 2 meses anteriores a la visita 2 (valor inicial)
    3. Agonistas y antagonistas opioides
20. Actualmente está tomando o ha tomado dentro de las 5 vidas medias de la visita 2 (línea de base) cualquier medicamento o suplemento que sea un inhibidor o inductor moderado o fuerte del citocromo P450 (CYP) 3A4 (lista no exhaustiva en el protocolo), en una dieta que probablemente modulan la actividad de CYP3A4 (p. ej., alimentos/jugo de toronja, naranjas de Sevilla), o están tomando sustratos de glicoproteína P (P gp) con ventanas terapéuticas estrechas (p. ej., digoxina).
21. ¿Las mujeres que están embarazadas o amamantando
22. Haber participado (recibido tratamiento del estudio) en un estudio clínico o cualquier otro tipo de investigación médica que el investigador o el Patrocinador considere científica o médicamente incompatible con este estudio dentro de los 30 días anteriores a la Visita 1 (Selección). Póngase en contacto con el monitor médico designado por el Patrocinador para determinar la elegibilidad en caso de duda.
23. Haber participado en múltiples estudios clínicos de intervención, de modo que, en opinión del investigador o patrocinador, el participante no es un candidato adecuado para participar
24. Haber completado o retirado previamente de este estudio o cualquier otro estudio que investigue BTRX 335140
25. ¿El personal del sitio del investigador está directamente afiliado a este estudio y/o sus familias inmediatas? La familia inmediata se define como un cónyuge, padre, hijo o hermano, ya sea biológico o adoptado legalmente.
26. Son empleados del Patrocinador o son empleados de cualquier organización de terceros (TPO) (p. ej., personal de laboratorio, proveedores del estudio y proveedores de transporte) involucrados en el estudio que requieren la exclusión de sus empleados

27. Tiene alguno de los siguientes:

    1. visión útil en solo 1 ojo debido a una enfermedad oftálmica preexistente o ambliopía;
    2. un trasplante de córnea en cualquiera de los ojos;
    3. distrofia corneal o antecedentes familiares de distrofia corneal;
    4. síndrome de ojo seco severo (queratitis sicca);
    5. no cooperará o no puede cooperar con el examen oftálmico que requiera dilatación pupilar (incluye antecedentes de reacción adversa grave a los agentes midriáticos o glaucoma de ángulo estrecho no tratado). Nota: Se permiten los siguientes trastornos oculares: cataratas, cirugía previa de cataratas, glaucoma (se permite el glaucoma de ángulo estrecho si se trata definitivamente con iridectomía periférica con láser), degeneración macular o cambios oculares asociados con diabetes mellitus o esclerosis múltiple.