Studio sul disturbo depressivo maggiore con BTRX-335140 (NMRA-335140) vs placebo

Criterio di inclusione:

I partecipanti possono essere inclusi nello studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri:

1. Sono uomini o donne adulti di età compresa tra 18 e 65 anni (inclusi) al consenso informato

2. Avere una diagnosi primaria DSM-5 di disturbo depressivo maggiore, con sintomi prominenti di anedonia confermati dall'intervista clinica strutturata per i disturbi DSM-5, versione degli studi clinici (SCID-5-CT)

   1. L'episodio attuale deve essere iniziato almeno 3 settimane prima della visita di screening ma non più di 12 mesi prima della visita di screening.
   2. Non aver fallito 2 o più cicli di trattamento antidepressivo nell'episodio in corso
   3. Non avere più di 3 punti di variazione in HAMD 17 tra lo screening e il basale
   4. Avere una storia sufficiente o un rapporto indipendente per confermare che i sintomi stanno causando compromissione funzionale o disagio clinicamente significativo
3. Soddisfa l'elenco delle regole in cieco basato su criteri di scala clinica
4. Avere un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 40 kg/m2 (inclusi)
5. Sono stabili dal punto di vista medico (secondo l'opinione dello sperimentatore e del delegato dello Sponsor/Sponsor) sulla base dell'anamnesi, dei segni vitali, dei test clinici di laboratorio e dell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) eseguito allo screening e al basale

6. Accetta il seguente controllo delle nascite:

   1. Gli uomini non vasectomizzati devono accettare di utilizzare un preservativo con spermicida, se sessualmente attivi durante lo studio, fino a 90 giorni dopo l'ultima dose della somministrazione del farmaco in studio. Non sono richieste restrizioni per un uomo vasectomizzato, a condizione che la sua vasectomia sia stata eseguita 4 mesi o più prima della prima dose del farmaco in studio. Un uomo che è stato vasectomizzato meno di 4 mesi prima della prima dose del farmaco in studio deve seguire le stesse restrizioni di un uomo non vasectomizzato. Inoltre, gli uomini devono astenersi dalla donazione di sperma durante il trattamento in studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

   2. Le donne in età fertile (donne non sterilizzate chirurgicamente e tra menarca e 2 anni in postmenopausa) devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e un test di gravidanza sulle urine negativo all'arruolamento e accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite affidabile (p. es., contraccettivi orali o Norplant ®; un affidabile metodo di controllo delle nascite a doppia barriera (diaframmi con gelatina contraccettiva; cappucci cervicali con gelatina contraccettiva; preservativi con schiuma contraccettiva); dispositivi intrauterini; partner con vasectomia; o astinenza) durante lo studio e per 10 giorni dopo l'ultima dose di il farmaco in studio (BTRX-335140 o placebo). Le donne saranno considerate chirurgicamente sterili, se hanno subito la legatura delle tube, ovariectomia bilaterale con salpingo o isterectomia.

      Nota: l'astinenza sarà consentita se, a giudizio dello sperimentatore, si determina che il partecipante è affidabile, che l'astinenza è lo stile di vita preferito e abituale del partecipante e che l'astinenza sarà continuata per la durata dello studio compresi i 10 giorni (donne) o un periodo di 90 giorni (uomini) dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, come indicato sopra.

   3. O impegnato esclusivamente in una relazione non eterosessuale
7. Disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto alla partecipazione
8. In grado di comprendere e rispettare le istruzioni in inglese
9. Sono giudicati dallo sperimentatore affidabili e accettano di mantenere tutti gli appuntamenti per visite cliniche, test e procedure, inclusa la venipuntura e gli esami richiesti dal protocollo

Criteri di esclusione:

I partecipanti saranno esclusi dallo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri:

1. Avere una storia di uno dei seguenti disturbi del DSM-5 entro il periodo di tempo specificato:

   1. Attualmente o nell'ultimo anno: diagnosi di disturbo di personalità, disturbo da deficit di attenzione/disturbo da deficit di attenzione e iperattività, anoressia nervosa o bulimia nervosa. Non sono esclusi i partecipanti con disturbo d'ansia generalizzato in comorbidità, disturbo d'ansia sociale o disturbo di panico per i quali la MDD è considerata la diagnosi primaria.
   2. A vita: diagnosi di disturbo bipolare 1 o 2, schizofrenia, disturbo ossessivo compulsivo o disturbo da stress post-traumatico
2. Avere una storia di disturbo da uso di sostanze o alcol (AUD), secondo i criteri del DSM-5, nell'ultimo anno
3. Sono attivamente suicidari (p. es., qualsiasi tentativo di suicidio negli ultimi 12 mesi) o sono a grave rischio di suicidio come indicato da qualsiasi intento suicidario attuale, incluso un piano, come valutato dalla Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) (punteggio di "SÌ" su idee suicide item 4 o 5 entro 3 mesi prima della Visita 1 (Screening) e/o sulla base della valutazione clinica dello sperimentatore; o sono omicide, secondo l'opinione dello sperimentatore
4. Avere una storia o segni di malattia di Cushing, morbo di Addison, amenorrea primaria o altra evidenza di disturbi significativi dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene
5. Avere qualsiasi altra condizione o circostanza medica o psichiatrica clinicamente significativa prima della randomizzazione che, secondo l'opinione dello sperimentatore o dello Sponsor, potrebbe influire sulla sicurezza dei partecipanti, precludere la valutazione della risposta, interferire con la capacità di rispettare le procedure dello studio o vietare il completamento di lo studio, come disturbo acuto da stress, disturbo dell'adattamento, disturbo del controllo degli impulsi, diabete mellito non controllato, insufficienza renale o epatica, malattia coronarica, evidenza di significativa malattia attiva cardiaca, respiratoria o ematologica, cancro con
6. Avere avuto convulsioni precedenti (diverse dalla storia remota di convulsioni febbrili infantili) o altre condizioni che espongono il partecipante a un aumentato rischio di convulsioni o sta assumendo anticonvulsivanti per il controllo delle convulsioni
7. Avere una storia di grave trauma cranico (p. es., frattura del cranio, contusione cerebrale o trauma che ha provocato uno stato di incoscienza prolungato), neoplasia intracranica o emorragia
8. Hai mai avuto un trattamento elettroconvulsivo, stimolazione del nervo vagale o trattamento con ketamina o esketamina per MDD
9. Hanno iniziato la stimolazione magnetica transcranica, la psicoterapia (come la terapia cognitivo-comportamentale) o hanno avuto un cambiamento nella psicoterapia o in altre terapie non farmacologiche (come l'agopuntura o l'ipnosi) nelle 4 settimane precedenti la Visita 1 (screening) o in qualsiasi momento durante la fase acuta dello studio
10. Avere una compromissione motoria visiva o fisica che potrebbe interferire con la capacità del partecipante di eseguire le valutazioni dello studio, come valutato dallo sperimentatore
11. Avere livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) ≥2 x limite superiore della norma (ULN) o un livello di bilirubina 1,5 x ULN a meno che non sia dovuto a una storia documentata della sindrome di Gilbert
12. Avere una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≤60 mL/min/1,73 m2 come calcolato dalla Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD EPI] 2009 equazione della creatinina alla visita 1 (screening)
13. Avere anticorpi (Ab) del virus dell'epatite C (HCV), antigene di superficie dell'epatite B (HBs Ag), anticorpi IgM del virus dell'epatite A (HAV) (HAV-Ab [IgM]) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) alla Visita 1 ( Selezione)
14. Avere un livello di ormone stimolante la tiroide (TSH) di 1,2 x ULN in o fuori trattamento stabile per ipertiroidismo o ipotiroidismo; se il TSH è anormale, valutare il T3 libero riflesso e il T4 libero riflesso. Se il test del riflesso è normale, la valutazione della normale funzione tiroidea sarà determinata in base al giudizio dello sperimentatore, previa discussione con il monitor medico.
15. Avere altre anomalie clinicamente significative (significative includerebbero deviazioni di laboratorio che richiedono un intervento medico acuto o un'ulteriore valutazione medica) nei risultati di laboratorio allo screening, inclusi chimica clinica, ematologia e analisi delle urine, e qualsiasi informazione clinica che, a giudizio dello sperimentatore o dello Sponsor , dovrebbe precludere la partecipazione di un partecipante all'ingresso nello studio
16. Presentano anomalie dell'ECG di esclusione ottenute alla Visita 1 (Screening) o alla Visita 2 (Baseline) che sono l'intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >450 msec nei maschi o >470 msec nelle femmine, blocco di branca completo, evidenza di infarto del miocardio o ischemia e ritmi condotti prevalentemente non sinusali. Altre anomalie possono essere esclusive a discrezione del ricercatore principale o del monitor medico. Vedere la sezione 6.3.5 del protocollo per una guida sulle interpretazioni dell'ECG.
17. Avere uno screening antidroga nelle urine positivo per anfetamine, barbiturici, cocaina, metadone, oppioidi, propossifene, tetraidrocannabinolo (THC), fenciclidina o un livello di alcol nel sangue positivo valutato dall'etilometro alla Visita 1 (Screening) e alla Visita 2 (Baseline). Solo per i consumatori occasionali (da 1 a 2 volte al mese al massimo) di cannabis, è consentito 1 nuovo test e il partecipante deve accettare di astenersi dall'uso per la durata dello studio; un secondo test positivo è escluso.
18. Avere alcun uso, per storia, di Salvinorin A

19. Uso dei seguenti farmaci concomitanti (contattare il monitor medico designato dallo Sponsor per determinare l'idoneità in caso di dubbio):

    1. Farmaci psicoattivi inclusi stimolanti, benzodiazepine e ansiolitici, antipsicotici orali, stabilizzatori dell'umore/anticonvulsivanti (carbamazepina, lamotrigina, ecc.), litio, antidepressivi, S-adenosilmetionina, melatonina, agomelatina e ipnotici/sedativi entro 5 emivite o 14 giorni (a seconda di quale è più lungo) della visita 2 (riferimento)
    2. Fluoxetina e inibitori irreversibili delle monoaminossidasi entro 4 settimane dalla Visita 2 (basale) Antipsicotici depot entro 2 mesi dalla Visita 2 (basale)
    3. Agonisti e antagonisti degli oppioidi
20. Stanno attualmente assumendo o hanno assunto entro 5 emivite dalla Visita 2 (basale) qualsiasi farmaco o integratore che sia moderato o forte inibitore o induttore del citocromo P450 (CYP) 3A4 (elenco non completo nel protocollo), con una dieta che potrebbe modulano l'attività del CYP3A4 (p. es., cibo/succo di pompelmo, arance di Siviglia) o stanno assumendo substrati della glicoproteina P (P-gp) con finestre terapeutiche ristrette (p. es., digossina).
21. Sono donne in gravidanza o in allattamento
22. Aver partecipato (ricevuto il trattamento dello studio) a uno studio clinico o a qualsiasi altro tipo di ricerca medica giudicato dallo sperimentatore o dallo Sponsor essere scientificamente o medicalmente incompatibile con questo studio entro 30 giorni prima della Visita 1 (Screening). Contattare il monitor medico designato dallo sponsor per determinare l'idoneità in caso di dubbio.
23. Hanno partecipato a più studi clinici interventistici, in modo tale che, secondo l'opinione dello sperimentatore o dello sponsor, il partecipante non è un candidato idoneo per la partecipazione
24. Aver precedentemente completato o ritirato da questo studio o da qualsiasi altro studio che indaga sul BTRX 335140
25. Il personale del sito dello sperimentatore è direttamente affiliato a questo studio e/o le loro famiglie immediate. La famiglia immediata è definita come un coniuge, un genitore, un figlio o un fratello, biologico o legalmente adottato.
26. Sono dipendenti dello Sponsor o sono dipendenti di qualsiasi organizzazione di terze parti (TPO) (ad es. personale di laboratorio, fornitori di studi e fornitori di servizi di trasporto) coinvolti nello studio che richiedono l'esclusione dei propri dipendenti

27. Ha una delle seguenti caratteristiche:

    1. visione utile in un solo occhio da una preesistente malattia oftalmica o ambliopia;
    2. un trapianto di cornea in entrambi gli occhi;
    3. distrofia corneale o storia familiare di distrofia corneale;
    4. grave sindrome dell'occhio secco (cheratite secca);
    5. non collaborerà o non può collaborare con l'esame oftalmologico che richiede la dilatazione pupillare (include anamnesi di grave reazione avversa agli agenti midriatici o glaucoma ad angolo stretto non trattato). Nota: sono consentiti i seguenti disturbi oculari: cataratta, precedente intervento di cataratta, glaucoma (il glaucoma ad angolo stretto è consentito se trattato definitivamente con iridectomia periferica laser), degenerazione maculare o alterazioni oculari associate a diabete mellito o sclerosi multipla.