Undersøgelse i svær depressiv lidelse med BTRX-335140 (NMRA-335140) vs placebo

Inklusionskriterier:

Deltagere er kun berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen, hvis de opfylder alle følgende kriterier:

1. Er voksne mænd eller kvinder mellem 18 og 65 år (inklusive) med informeret samtykke

2. Har en primær DSM-5 diagnose af MDD, med fremtrædende symptomer på anhedoni bekræftet af Structured Clinical Interview for DSM-5 Disorders, Clinical Trials Version (SCID-5-CT)

   1. Den aktuelle episode skal være startet mindst 3 uger før screeningsbesøget, men ikke mere end 12 måneder før screeningsbesøget.
   2. Har ikke fejlet 2 eller flere kure med antidepressiv behandling i den aktuelle episode
   3. Har ikke mere end en 3-punkts ændring i HAMD 17 mellem screening og baseline
   4. Har tilstrækkelig historie eller en uafhængig rapport til at bekræfte, at symptomer forårsager funktionsnedsættelse eller klinisk signifikant lidelse
3. Opfyld den blindede regelliste baseret på kliniske skalakriterier
4. Har kropsmasseindeks (BMI) mellem 18-40 kg/m2 (inklusive)
5. Er medicinsk stabile (efter investigatorens og sponsor-/sponsordelegatens mening) baseret på sygehistorie, vitale tegn, kliniske laboratorietests og 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) udført ved screening og baseline

6. Accepter følgende prævention:

   1. Ikke-vasektomerede mænd skal acceptere at bruge kondom med spermicid, hvis de er seksuelt aktive under undersøgelsen, indtil 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Der kræves ingen begrænsninger for en vasektomiseret mand, forudsat at hans vasektomi blev udført 4 måneder eller mere før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. En mand, der er blevet vasektomieret mindre end 4 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, skal følge de samme restriktioner som en ikke-vasektomeret mand. Derudover skal mænd afstå fra sæddonation under undersøgelsesbehandlingen og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

   2. Kvinder i den fødedygtige alder (kvinder, der ikke er kirurgisk steriliserede og mellem menarche og 2 år postmenopausal) skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ uringraviditetstest ved tilmelding og acceptere at bruge pålidelig prævention (f.eks. orale præventionsmidler eller Norplant) ®; en pålidelig præventionsmetode med dobbelt barriere (membraner med svangerskabsforebyggende gelé; livmoderhalshætter med svangerskabsforebyggende gelé; kondomer med svangerskabsforebyggende skum); intrauterine anordninger; partner med vasektomi; eller abstinens) under undersøgelsen og i 10 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmidlet (BTRX-335140 eller placebo). Kvinder vil blive betragtet som kirurgisk sterile, hvis de har haft tubal ligering, bilateral salpingo oophorektomi eller en hysterektomi.

      Bemærk: Afholdenhed vil være tilladt, hvis det efter investigators vurdering fastslås, at deltageren er pålidelig, at afholdenhed er den foretrukne og sædvanlige livsstil for deltageren, og at afholdenhed vil blive fortsat under undersøgelsens varighed, inklusive de 10 dage. (kvinder) eller 90-dages periode (mænd) efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet som nævnt ovenfor.

   3. Eller udelukkende engageret i et ikke-heteroseksuelt forhold
7. Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til at deltage
8. Kunne forstå og følge instruktioner på engelsk
9. Bedømmes af investigator for at være pålidelige og accepterer at overholde alle aftaler til klinikbesøg, tests og procedurer, inklusive venepunktur og undersøgelser, der kræves af protokollen

Ekskluderingskriterier:

Deltagerne vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis de opfylder et af følgende kriterier:

1. Har en historie med nogen af ​​følgende DSM-5 lidelser inden for den angivne tidsramme:

   1. I øjeblikket eller i det seneste år: diagnose af personlighedsforstyrrelse, opmærksomhedsforstyrrelse/opmærksomhedsforstyrrelse, hyperaktivitetsforstyrrelse, anorexia nervosa eller bulimia nervosa. Deltagere med komorbid generaliseret angstlidelse, social angst eller panikangst, for hvem MDD anses for at være den primære diagnose, er ikke udelukket.
   2. Levetid: diagnose af bipolar 1 eller 2, skizofreni, obsessiv-kompulsiv lidelse eller posttraumatisk stresslidelse
2. Har en historie med stof- eller alkoholmisbrug (AUD) i henhold til DSM-5 kriterier inden for det seneste år
3. Er aktivt selvmordsforsøg (f.eks. ethvert selvmordsforsøg inden for de seneste 12 måneder) eller er i alvorlig suicidalrisiko som angivet af enhver nuværende selvmordshensigt, herunder en plan, som vurderet af Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) (score på "JA" på selvmordstanker punkt 4 eller 5 inden for 3 måneder før besøg 1 (screening) og/eller baseret på en klinisk vurdering fra investigator; eller er drabsfarlige, efter investigatorens mening
4. Har en historie eller tegn på Cushings sygdom, Addisons sygdom, primær amenoré eller andre tegn på signifikante lidelser i hypothalamus-hypofyse-binyreaksen
5. Har nogen anden klinisk signifikant medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller omstændighed før randomisering, som efter investigatorens eller sponsorens mening kan påvirke deltagernes sikkerhed, udelukke evaluering af respons, forstyrre evnen til at overholde undersøgelsesprocedurer eller forbyde fuldførelse af undersøgelsen, såsom akut stresslidelse, tilpasningsforstyrrelse, impulskontrolforstyrrelse, ukontrolleret diabetes mellitus, nedsat nyre- eller leverfunktion, koronararteriesygdom, tegn på signifikant aktiv hjerte-, luftvejs- eller hæmatologisk sygdom, cancer med
6. Har haft tidligere anfald (bortset fra fjerntliggende anfald af feberkramper i barndommen) eller anden tilstand, der ville sætte deltageren i øget risiko for anfald eller tager antikonvulsiva for at kontrollere anfald
7. Har en historie med alvorlig hovedskade (f.eks. kraniebrud, cerebral kontusion eller traume, der resulterer i langvarig bevidstløshed), intrakraniel neoplasma eller blødning
8. Har nogensinde haft elektrokonvulsiv behandling, vagusnervestimulering eller behandling med ketamin eller esketamin for MDD
9. Har påbegyndt transkraniel magnetisk stimulering, psykoterapi (såsom kognitiv adfærdsterapi) eller har haft en ændring i psykoterapi eller andre ikke-medikamentelle terapier (såsom akupunktur eller hypnose) inden for 4 uger før besøg 1 (screening) eller på et hvilket som helst tidspunkt under den akutte fase af undersøgelsen
10. Har en visuel eller fysisk motorisk svækkelse, der kan forstyrre deltagerens evne til at udføre undersøgelsesvurderinger, som vurderet af investigator
11. Har alanin aminotransferase (ALT) eller aspartat aminotransferase (AST) niveauer ≥2 x øvre normalgrænse (ULN) eller et bilirubinniveau 1,5 x ULN, medmindre det skyldes en dokumenteret anamnese med Gilberts syndrom
12. Har estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≤60 mL/min/1,73m2 som beregnet af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD EPI] 2009 kreatinin-ligning ved besøg 1 (screening)
13. Har positivt hepatitis C virus (HCV) antistof (Ab), hepatitis B overflade antigen (HBs Ag), hepatitis A virus (HAV) IgM antistof (HAV-Ab [IgM]) eller human immundefekt virus (HIV) test ved besøg 1 ( Screening)
14. Har et thyreoidea-stimulerende hormon (TSH) niveau på 1,2 x ULN til eller fra stabil behandling for hyperthyroidisme eller hypothyroidisme; hvis TSH er unormalt, evaluer refleksfri T3 og fri T4. Hvis reflekstestning er normal, vil vurderingen af ​​normal skjoldbruskkirtelfunktion blive bestemt baseret på investigatorens vurdering efter drøftelse med den medicinske monitor.
15. Har andre klinisk signifikante abnormiteter (betydelige vil omfatte laboratorieafvigelser, der kræver akut medicinsk intervention eller yderligere medicinsk evaluering) i laboratorieresultater ved screening, herunder klinisk kemi, hæmatologi og urinanalyse, og enhver klinisk information, der efter investigatorens eller sponsorens vurdering , bør udelukke en deltagers deltagelse ved studiestart
16. Har eksklusiv EKG-abnormaliteter opnået ved besøg 1 (screening) eller besøg 2 (baseline), som er QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) >450 msek hos mænd eller >470 msek hos kvinder, komplet grenblok, tegn på myokardieinfarkt eller iskæmi, og overvejende nonsinus ledede rytmer. Andre abnormiteter kan være udelukkende efter den primære investigator eller den medicinske monitors skøn. Se afsnit 6.3.5 i protokollen for vejledning om EKG-fortolkninger.
17. Få en positiv urinmedicinsk screening for amfetamin, barbiturater, kokain, metadon, opioider, propoxyphen, tetrahydrocannabinol (THC), phencyclidin eller en positiv promille vurderet med alkometer ved besøg 1 (screening) og besøg 2 (baseline). Kun for lejlighedsvise (maksimalt 1 til 2 gange om måneden) cannabisbrugere er 1 gentest tilladt, og deltageren skal acceptere at afholde sig fra brug i hele undersøgelsens varighed; en positiv anden test er ekskluderende.
18. Har nogen historie brug for Salvinorin A

19. Brug af følgende samtidige medicin (kontakt den sponsorudpegede medicinske monitor for at afgøre, om du er i tvivl):

    1. Psykoaktiv medicin inklusiv stimulanser, benzodiazepiner og anxiolytika, orale antipsykotika, humørstabilisatorer/antikonvulsiva (carbamazepin, lamotrigin osv.), lithium, antidepressiva, S adenosylmethionin, melatonin, agomelatin og hypnotika/beroligende midler inden for 5 halve dage (hvilke eller halve dage) er længere) af besøg 2 (basislinje)
    2. Fluoxetin og irreversible monoaminoxidasehæmmere inden for 4 uger efter besøg 2 (baseline) depot antipsykotika inden for 2 måneder efter besøg 2 (baseline)
    3. Opioidagonister og -antagonister
20. Tager eller har taget inden for 5 halveringstider efter Besøg 2 (Baseline) nogen form for medicin eller kosttilskud, der er moderate eller stærke hæmmere eller inducere af cytochrom P450 (CYP) 3A4 (ikke-udtømmende liste i protokollen), på en diæt, der sandsynligvis modulerer CYP3A4-aktivitet (f.eks. mad/juice af grapefrugt, Sevilla-appelsiner), eller tager substrater af P-glycoprotein (Pgp) med snævre terapeutiske vinduer (f.eks. digoxin).
21. Er kvinder, der enten er gravide eller ammer
22. Har deltaget (modtaget undersøgelsesbehandling) i et klinisk studie eller enhver anden form for medicinsk forskning vurderet af investigator eller sponsor til at være videnskabeligt eller medicinsk uforenelig med denne undersøgelse inden for 30 dage før besøg 1 (screening). Kontakt den sponsorudpegede medicinske monitor for at afgøre, om du er i tvivl.
23. Har deltaget i flere interventionelle kliniske undersøgelser, således at deltageren efter investigator eller sponsor ikke er en egnet kandidat til deltagelse
24. Har tidligere gennemført eller trukket sig fra denne undersøgelse eller enhver anden undersøgelse, der undersøger BTRX 335140
25. Er efterforskerstedets personale direkte tilknyttet denne undersøgelse og/eller deres nærmeste familier. Nærmeste familie defineres som en ægtefælle, forælder, barn eller søskende, uanset om det er biologisk eller lovligt adopteret.
26. Er medarbejdere hos sponsoren eller er ansatte i nogen tredjepartsorganisationer (TPO'er) (f.eks. laboratoriepersonale, undersøgelsesleverandører og transportudbydere) involveret i undersøgelsen, som kræver udelukkelse af deres medarbejdere

27. Har nogen af ​​følgende:

    1. nyttigt syn på kun 1 øje ​​fra en allerede eksisterende oftalmisk sygdom eller amblyopi;
    2. en hornhindetransplantation i begge øjne;
    3. hornhindedystrofi eller familiehistorie med hornhindedystrofi;
    4. alvorligt tørre øjensyndrom (keratitis sicca);
    5. vil eller kan ikke samarbejde med oftalmisk undersøgelse, der kræver pupiludvidelse (inkluderer historie med alvorlige bivirkninger på mydriatiske midler eller ubehandlet snævervinklet glaukom). Bemærk: Følgende øjenlidelser er tilladt: grå stær, tidligere operation for grå stær, glaukom (snævervinklet glaukom er tilladt, hvis det behandles endeligt med laser perifer iridektomi), makuladegeneration eller øjenforandringer forbundet med diabetes mellitus eller multipel sklerose.