Estudio de los linfocitos T del receptor de antígeno quimérico Kappa (CAR) que coexpresan los CAR Kappa y CD28 para el linfoma no Hodgkin Kappa+ recidivante/refractario y la leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas.

ELEGIBILIDAD DEL SUJETO

Nota: Durante el período de obtención de células y producción de células T CAR.κ.28, los sujetos pueden recibir quimioterapia estándar adicional para estabilizar su enfermedad si el médico tratante considera que es lo mejor para el sujeto. Para los sujetos que requieren quimioterapia puente mientras esperan la fabricación de sus linfocitos T CAR.κ.28, se recopilarán detalles sobre los tratamientos administrados, incluida la dosis, la frecuencia, el número de ciclos, etc.

Criterios de inclusión para el estudio

A menos que se indique lo contrario, los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios para participar en este estudio:

1. Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal.
2. Adultos ≥18 años de edad.

3. Diagnóstico de leucemia linfocítica crónica/linfoma de linfocitos pequeños en recaída/resistente al tratamiento O LNH de células B confirmado histológicamente, incluidos los siguientes tipos definidos por la OMS 2016:

   Linfomas agresivos:

   • DLBCL no especificado de otro modo (NOS)
   • linfoma de células B grandes rico en células T/histiocitos; DLBCL cutáneo primario, tipo pierna; DLBCL EBV positivo NOS; DLBCL asociado con inflamación crónica; Granulomatosis linfomatoide; Linfoma de células B grandes con reordenamiento de IRF4; Linfoma intravascular de células B grandes; Linfoma de células B grandes ALK positivo
   • Linfoma primario mediastínico (tímico) de células B grandes
   • Linfoma de células B de alto grado con reordenamiento de MYC y BCL2 y/o BCL6; linfoma de células B de alto grado, NOS
   • Linfoma de células B, inclasificable, con características intermedias entre DLBCL y linfoma de Hodgkin clásico
   • También se incluirá la transformación de linfoma indolente o CLL a DLBCL
   • Linfoma de Burkitt

   Linfomas indolentes:

   • Linfoma folicular grado 1-3b
   • Linfoma esplénico de la zona marginal
   • Linfoma extraganglionar de la zona marginal del tejido linfoide asociado a mucosas
   • Linfoma ganglionar de la zona marginal
   • Linfoma de células del manto
   • Los sujetos con enfermedad del sistema nervioso central (SNC) no serán excluidos siempre que se haya mantenido estable durante 3 meses.

   Los sujetos con compromiso de la médula ósea solamente son elegibles

4. Los sujetos con recaída después de un trasplante de células madre autólogo o alogénico son elegibles para este estudio.
5. Los sujetos que han recibido terapias CAR dirigidas a CD19 anteriores para la enfermedad recidivante/refractaria son elegibles para este estudio. Sin embargo, deben haber pasado al menos 3 meses desde que el sujeto recibió células CD19 CAR-T.

6. Los pacientes con linfomas agresivos deben tener enfermedad recidivante o refractaria después de haber recibido al menos 2 líneas previas de terapia sistémica, que incluyen, como mínimo:

   • Un anticuerpo monoclonal anti-CD20
   • Un régimen de quimioterapia que contenga antraciclinas (si es elegible)
   • Un trasplante autólogo de células madre (si es elegible)
7. Para los linfomas indolentes, los sujetos deben haber recibido al menos 2 líneas previas de terapia para su linfoma.

8. Los sujetos con leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño específicamente en recaída/resistente al tratamiento deben haber recibido al menos 2 regímenes de terapia anteriores que pueden incluir, entre otros:

   • Una combinación de un anticuerpo monoclonal anti-CD20 y un agente alquilante, O
   • Inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton, O
   • Un inhibidor de BCL-2 en combinación con un anticuerpo monoclonal anti-CD20
9. Los sujetos con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo a discreción del investigador.
10. Expresión positiva de kappa en muestras de tejido de linfoma o CLL/SLL, o restricción de kappa en citometría de flujo (archivada o fresca) según lo confirmado por el estándar de hematopatología institucional (el resultado debe confirmarse en el momento de la obtención de células).
11. Puntuación de Karnofsky > 60 %
12. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el transcurso del estudio y durante los 6 meses posteriores a la conclusión del estudio. Las mujeres en edad fértil son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año. Los dos métodos anticonceptivos pueden estar compuestos por: dos métodos de barrera o un método de barrera más un método hormonal para prevenir el embarazo. A las mujeres en edad fértil también se les indicará que les digan a sus parejas masculinas que usen un condón.

Criterios de exclusión del estudio

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no podrán participar en este estudio (adquisición, linfodepleción e infusión de células):

1. Un diagnóstico de linfoma linfoplasmocitario/macroglobulinemia de Waldenstrom o mieloma múltiple.
2. Antecedentes de intolerancia a bendamustina o fludarabina. Nota: los sujetos con antecedentes conocidos de intolerancia a la bendamustina pueden ser considerados para la depleción de linfocitos con ciclofosfamida y fludarabina a discreción del investigador clínico.
3. El sujeto está embarazada o amamantando.
4. Uso actual de corticoides sistémicos a dosis ≥10 mg de prednisona al día o su equivalente; los que reciben
5. Infección activa con HTLV, HCV (puede estar pendiente en el momento de la obtención de células; solo aquellas muestras que confirmen la falta de infección activa se utilizarán para generar células transducidas) definidas como no controladas con la terapia y sin antecedentes de VIH. Los sujetos deben tener anticuerpos contra el VIH negativos, anticuerpos contra HTLV1 y HTLV2 negativos, antígeno de superficie de hepatitis B negativo y anticuerpos contra el VHC o carga viral negativos.
6. Se excluyen los sujetos que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (pueden estar pendientes en el momento de la obtención de células; solo aquellas muestras que confirmen la falta de infección activa se utilizarán para generar células transducidas). Los sujetos que son negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B pero positivos para los anticuerpos centrales de la hepatitis B deben someterse a una prueba de carga viral de la hepatitis B. Estos sujetos serán excluidos si su carga viral es positiva al inicio del estudio (cuando se analice durante la selección para la adquisición). Se considerarán elegibles los sujetos que tengan anticuerpos básicos positivos y carga viral negativa al inicio del estudio.

Criterios de elegibilidad que deben cumplirse antes de la contratación

1. El sujeto ha firmado un consentimiento para someterse a la obtención de células.

2. Evidencia de función adecuada del órgano definida por:

   • Bilirrubina total
   • AST y ALT < 5x LSN
   • Pulsioximetría de >90% en aire ambiente
   • Creatinina ≤ 2 x LSN
3. Resultados de imágenes dentro de los 120 días anteriores a la adquisición para evaluar la presencia de enfermedad activa.
4. Expresión kappa positiva confirmada en tejido de linfoma o CLL/SLL o muestra de médula ósea (de archivo o fresca) según lo confirmado por patología.

5. El sujeto tiene una función cardíaca adecuada, definida como:

   • Sin evidencia ECG de isquemia aguda
   • No hay evidencia de ECG de anomalías activas del sistema de conducción clínicamente significativas
   • Antes del ingreso al estudio, el investigador debe documentar cualquier anormalidad en el ECG en la selección que no considere que ponga en riesgo al sujeto como médicamente no significativa.
   • Sin angina no controlada o arritmia ventricular grave
   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) > 40 % medida por ECHO, sin evidencia adicional de insuficiencia cardíaca descompensada, realizada dentro de los 30 días anteriores a la obtención
6. En mujeres en edad fértil, prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la adquisición o documentación de que el sujeto es posmenopáusico. El estado posmenopáusico debe confirmarse con documentación de ausencia de menstruación durante > 1 año.

Criterios de elegibilidad que deben cumplirse antes del agotamiento de los linfocitos

1. Se debe obtener un consentimiento informado por escrito para inscribirse en el ensayo de terapia con células CAR-T antes del agotamiento de los linfocitos.
2. La última terapia puente debe completarse al menos 3 semanas antes del agotamiento de los linfocitos. Los sujetos que hayan recibido terapia puente serán reevaluados con imágenes dentro de los 5 días anteriores al agotamiento de los linfocitos y al menos 3 semanas después de la terapia puente. Si un paciente no recibió quimioterapia puente, se le realizarán pruebas de imagen dentro de los 10 días anteriores al agotamiento de los linfocitos.

3. Se requiere una función adecuada del órgano según los siguientes criterios antes del agotamiento de los linfocitos:

   • Función adecuada de la médula ósea, definida por:

     • RAN >1,0 × 109/L
     • Plaquetas >50 × 109/L a menos que estén relacionadas con compromiso de linfoma (independientemente de la transfusión dentro de los 7 días posteriores al agotamiento de linfocitos)
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× ULN (los sujetos con síndrome de Gilbert pueden inscribirse a pesar de un nivel de bilirrubina total >1,5 mg/dL si su bilirrubina conjugada es
   • AST y ALT ≤ 5× LSN
   • Pulsioximetría de > 90% en aire ambiente
   • Creatinina ≤2 x LSN
   • Si los sujetos muestran algún signo o síntoma clínico de disfunción cardíaca después de recibir quimioterapia puente, se les repetirá el ECG y el ECHO para reevaluar su función y estado cardíacos.

4. En sujetos femeninos en edad fértil, una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la linfodepleción o documentación de que el sujeto es posmenopáusico o ha sido esterilizado quirúrgicamente.

   El estado posmenopáusico debe confirmarse con documentación de ausencia de menstruación durante > 1 año.

5. En sujetos con CLL/SLL, una biopsia de médula ósea dentro de los 28 días previos al agotamiento de linfocitos.
6. Los sujetos deben tener células T activadas transducidas autólogas que cumplan con los criterios de aceptación del Certificado de Análisis (CofA).
7. No ha recibido ningún agente en investigación ni ha recibido ninguna vacuna contra tumores en las seis semanas previas al agotamiento de los linfocitos.
8. No ha recibido quimioterapia o inmunoterapia en las 3 semanas previas al agotamiento de los linfocitos.
9. Es posible que los sujetos no estén recibiendo inhibidores potentes de CYP1A2 (p. ej., fluvoxamina, ciprofloxacina) hasta 72 horas después de la última dosis de bendamustina, ya que estos pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de bendamustina y disminuir las concentraciones plasmáticas de sus metabolitos. Ver http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ para obtener una lista actualizada de inhibidores potentes de CYP1A2
10. El sujeto no está tomando ningún medicamento prohibido o contraindicado que figure en el protocolo. Los medicamentos contraindicados deben suspenderse al menos dos semanas antes del agotamiento linfoide programado o al menos 5 vidas medias del medicamento contraindicado, lo que sea más corto.
11. Sin evidencia de infección no controlada o sepsis.

Criterios de elegibilidad que deben cumplirse antes de la infusión de células después del agotamiento de los linfocitos

1. Sin evidencia de infección no controlada o sepsis.

2. Evidencia de función adecuada del órgano definida por:

   1. Bilirrubina total ≤2 × ULN, a menos que se atribuya al síndrome de Gilbert
   2. AST < 5 × LSN
   3. ALT < 5 × LSN
   4. Creatinina ≤ 3 x LSN
3. El sujeto no tiene indicación clínica de enfermedad rápidamente progresiva en opinión del investigador clínico.
4. El sujeto es un buen candidato para el tratamiento con producto de células CAR.κ.28 según el criterio del investigador clínico.
5. Los sujetos que hayan recibido terapia con anticuerpos murinos deben tener documentación de ausencia de anticuerpos humanos anti-ratón (HAMA) antes y dentro de las 8 semanas posteriores a la depleción de linfocitos o después de su terapia con anticuerpos murinos más reciente (lo que sea más corto). Para los sujetos que reciben anticuerpos monoclonales murinos o anticuerpos monoclonales quiméricos murino-humanos entre la obtención y el agotamiento de los linfocitos, la prueba HAMA debe realizarse dentro de las 4 semanas anteriores al agotamiento de los linfocitos y después de la última dosis de anticuerpos monoclonales.