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Étude des lymphocytes T du récepteur de l'antigène chimérique Kappa (CAR) co-exprimant les CAR Kappa et CD28 pour le lymphome non hodgkinien Kappa + récidivant / réfractaire et la leucémie lymphoïde chronique / petit lymphome lymphocytaire.

19 avril 2024 mis à jour par: UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Étude de phase 1 sur l'administration de lymphocytes T exprimant le récepteur de l'antigène chimérique Kappa (CAR) et l'endodomaine CD28 pour le lymphome non hodgkinien Kappa+ récidivant/réfractaire et la leucémie lymphoïde chronique/lymphome lymphocytaire à petits effectifs.

Cette étude combinera à la fois des lymphocytes T et des anticorps afin de créer un traitement plus efficace. Le traitement testé dans cette étude utilise des cellules T modifiées appelées cellules ATLCAR (Autologous T Lymphocyte Chimeric Antigen Receptor) ciblées contre l'anticorps de la chaîne légère kappa sur les cellules cancéreuses. Pour cette étude, l'anticorps anti-chaîne légère kappa a été modifié de sorte qu'au lieu de flotter librement dans le sang, une partie de celui-ci est maintenant jointe aux cellules T. Seule la partie de l'anticorps qui adhère aux cellules du lymphome est attachée aux cellules T. Lorsqu'un anticorps est joint à une cellule T de cette manière, on l'appelle un récepteur chimérique. Les lymphocytes T activés par les récepteurs chimériques à chaîne légère kappa (combinaison) sont appelés cellules ATLCAR.κ.28. Ces cellules peuvent être capables de détruire les cellules cancéreuses du lymphome. Cependant, ils ne durent pas très longtemps dans le corps, de sorte que leurs chances de combattre le cancer sont inconnues.

Des études antérieures ont montré qu'un nouveau gène peut être introduit dans les lymphocytes T pour augmenter leur capacité à reconnaître et à tuer les cellules cancéreuses. Un gène est une unité d'ADN. Les gènes constituent la structure chimique portant vos informations génétiques qui peuvent déterminer les caractéristiques humaines (c'est-à-dire la couleur des yeux, la taille et le sexe). Le nouveau gène introduit dans les lymphocytes T dans cette étude fabrique un anticorps appelé chaîne légère anti-kappa. Cet anticorps anti-chaîne légère kappa flotte généralement dans le sang. L'anticorps peut détecter et coller aux cellules cancéreuses appelées cellules de lymphome parce qu'elles ont une substance à l'extérieur des cellules appelée chaînes légères kappa.

Le but de cette étude est de déterminer si la réception des cellules ATLCAR.κ.28 est sûre et tolérable et d'en savoir plus sur les effets secondaires et l'efficacité de ces cellules dans la lutte contre le lymphome. Dans un premier temps, les médecins de l'étude testeront différentes doses d'ATLCAR.κ.28, pour voir quelle dose est la plus sûre pour une utilisation chez les patients atteints de lymphome. Une fois qu'une dose sûre est identifiée, l'équipe de l'étude administrera cette dose à plus de patients, pour en savoir plus sur la façon dont ces cellules affectent les cellules cancéreuses du lymphome et identifier d'autres effets secondaires qu'elles pourraient avoir sur le corps.

C'est la première fois que des cellules ATLCAR.κ.28 sont administrées à des patients atteints de lymphome. La Food and Drug Administration (FDA) n'a pas approuvé l'administration d'ATLCAR.κ.28 comme traitement du lymphome. Il s'agit de la première étape pour déterminer si le fait de donner ATLCAR.κ.28 à d'autres personnes atteintes de lymphome à l'avenir les aidera.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Cette étude est un essai clinique de phase 1 ouvert et monocentrique conçu pour déterminer l'innocuité de doses croissantes de lymphocytes T activés autologues (ATL) exprimant le récepteur antigénique chimérique spécifique de la chaîne légère kappa des immunoglobulines humaines (CAR.κ) chez les sujets atteints de cellules du manteau kappa positives (κ+) en rechute ou réfractaires et de lymphomes non hodgkiniens (LNH) indolents. Lors de la détermination de la dose, jusqu'à 12 sujets recevront une seule perfusion de produit ATL exprimant le CAR.κ codant pour l'endodomaine co-stimulateur CD28 (CAR.κ.28). La dose initiale sera de 5,0 × 105 cellules/kg. Jusqu'à 3 niveaux de dose de cellules CAR.κ.28 seront testés avec au moins 3 sujets inscrits dans chaque cohorte de dose avant que l'escalade de dose ne soit envisagée en fonction de l'incidence de la toxicité limitant la dose (DLT). Avant de recevoir le produit cellulaire, les sujets subiront une lymphodéplétion avec de la fludarabine et de la bendamustine ou du cyclophophamide. L'escalade de dose sera guidée par la conception 3+3 modifiée. N'importe quel niveau de dose peut être étendu à 4 à 9 sujets pour obtenir plus de données à cette dose ou pour inclure des sujets pour lesquels des cellules insuffisantes sont fabriquées pour s'inscrire au niveau de dose supérieur qui leur a été attribué. Si, en raison de l'expansion, le taux de DLT estimé à une dose est ≥ 0,33, l'étude ne passera pas au niveau de dose le plus élevé suivant et la dose de phase 2 recommandée (RP2D) sera dépassée. Si nécessaire, une cohorte d'expansion recrutera jusqu'à 8 sujets au RP2D pour évaluer plus avant l'innocuité et l'efficacité des cellules CAR.κ.28. Les critères d'évaluation secondaires comprennent l'évaluation de la survie sans progression (PFS), du taux de réponse (RR), de la durée de la réponse (DoR) et de la survie globale (OS). La persistance des cellules CAR.κ.28 dans le sang périphérique sera évaluée comme objectif exploratoire. Le RP2D final, y compris les données d'expansion, sera la dose avec le taux de DLT le plus proche de 0,2.

Le transfert adoptif de cellules T ciblant la chaîne légère kappa (CAR.κ) est un traitement prometteur pour les patients atteints de LNH κ + récidivant/réfractaire et a montré une activité préclinique encourageante [37]. La tige CD8α incorporée dans le domaine de signalisation CD28 au sein du CAR peut améliorer la persistance des lymphocytes T CAR.κ. Par conséquent, les sujets de cette étude sont perfusés avec cette version nouvellement modifiée de CAR.κ.28 afin que la persistance et l'efficacité soient améliorées par rapport à l'ancienne version de la molécule CAR.κ.

Nous émettons l'hypothèse que CAR.κ.28 sera bien toléré chez les sujets atteints de lymphomes indolents et agressifs en rechute/réfractaires positifs pour la chaîne légère kappa et montrera son efficacité. Nous prévoyons également que CAR.κ.28 montrera une expansion rapide dans le sang périphérique au cours des 2 à 3 premières semaines, mais également une persistance à plus long terme que la version précédente de CAR.κ.28.

Dans cette étude monocentrique de phase 1, du sang périphérique sera prélevé pour la production de cellules CAR.κ.28 avant la chimiothérapie de conditionnement chez des sujets atteints d'un lymphome indolent κ+ récidivant/réfractaire, y compris un lymphome folliculaire de grade 1-3b, un lymphome de la zone marginale splénique, un lymphome extraganglionnaire lymphome de la zone marginale du tissu lymphoïde associé aux muqueuses, lymphome nodal de la zone marginale et lymphome à cellules du manteau. Pendant les 1 à 2 mois environ nécessaires à la production de cellules CAR-T, les sujets peuvent suivre un traitement standard (« traitement de transition ») à la discrétion du médecin. Les sujets doivent signer des formulaires de consentement avant que les cellules ne soient obtenues et à nouveau avant de subir une chimiothérapie lymphodéplétive et un traitement cellulaire. 2 à 14 jours (de préférence 2 à 4 jours) après la lymphodéplétion avec la bendamustine et la fludarabine, nous perfuserons le produit cellulaire CAR.κ.28. Les sujets de cette étude recevront le produit cellulaire CAR.κ.28 dans l'une des trois cohortes d'escalade de dose prévues. Les niveaux de dose de cellules CAR.κ.28 administrées seront compris entre 5,0 × 105 cellules/kg et 2 × 106 cellules/kg. Ces doses ont été évaluées dans des études de phase 1 antérieures sur les lymphocytes à cellules CAR-T [37-39], y compris un essai de phase 1 ciblant la chaîne légère kappa sur les cellules B malignes dans lequel la construction comprenait l'endodomaine co-stimulateur CD28 [37]. Une cohorte d'expansion recrutera jusqu'à 8 sujets au RP2D pour évaluer plus avant l'innocuité et l'efficacité des cellules CAR.κ.28. Chez tous les sujets, nous mesurerons la persistance des cellules CAR.κ.28 dans le sang périphérique à différents moments en mesurant le niveau du transgène et par des analyses phénotypiques.

CONTOUR

Approvisionnement en cellules Du sang périphérique, jusqu'à 300 ml (dans un maximum de 3 prélèvements) sera obtenu à partir de sujets pour l'approvisionnement en cellules. Chez les sujets dont le nombre de lymphocytes dans le sang périphérique est insuffisant, une leucaphérèse peut être effectuée pour isoler suffisamment de lymphocytes T. Les paramètres d'aphérèse seront jusqu'à 2 volumes de sang.

Régime lymphodéplétif Les sujets recevront un régime cytoréducteur de « préconditionnement » de bendamustine 70 mg/m2/jour administré IV suivi de fludarabine 30 mg/m2/jour administré IV pendant 3 jours consécutifs. Ces agents seront administrés conformément aux directives institutionnelles. La prophylaxie (par exemple, hydratation, antiémétiques, etc.) nécessaire avant la chimiothérapie à la fludarabine et à la bendamustine sera fournie conformément aux directives institutionnelles. À la discrétion de l'investigateur clinique, les sujets ayant des antécédents connus d'intolérance à la bendamustine peuvent être considérés pour une lymphodéplétion avec du cyclophosphamide 500 mg/m2/jour administré IV suivi d'une dose IV de fludarabine 30 mg/m2/jour administrée pendant 3 jours consécutifs . Ces agents seront administrés conformément aux directives institutionnelles.

Administration des cellules Le produit cellulaire composé de cellules CAR.κ.28 sera administré par un professionnel de la santé agréé (infirmier ou médecin en oncologie) par injection intraveineuse en 5 à 10 minutes via une ligne périphérique ou centrale. Le volume de perfusion dépendra de la concentration des cellules lorsqu'elles sont congelées et de la taille du sujet. Le volume attendu sera de 1-50cc.

Après la lymphodéplétion, les sujets qui répondent aux critères d'éligibilité pour la thérapie cellulaire recevront des cellules CAR.κ.28 dans les 2 à 14 jours, mais de préférence dans les 2 à 4 jours, après avoir terminé le régime de chimiothérapie lymphodéplétive.

Lors de la recherche de dose, une dose unique de CAR.κ.28 sera administrée après la lymphodéplétion. Les niveaux de dose cellulaire qui seront évalués sont décrits ci-dessous.

La cohorte d'expansion, CAR.κ.28 sera administrée après la lymphodéplétion. Les sujets recevront le RP2D.

Durée de la thérapie

La thérapie dans LCCC1811-ATL implique une infusion unicellulaire de cellules CAR.K.28. Un traitement avec au moins une perfusion sera administré sauf si :

  • Le sujet décide de se retirer du traitement de l'étude, ou
  • Des changements généraux ou spécifiques dans l'état du sujet rendent le sujet inacceptable pour un traitement ultérieur selon le jugement de l'investigateur.

Durée du suivi Les sujets seront suivis jusqu'à 15 ans pour l'évaluation RCR ou jusqu'au décès, selon la première éventualité. En plus de ce suivi, les sujets retirés du traitement à l'étude pour des événements indésirables inacceptables seront suivis jusqu'à la résolution ou la stabilisation de l'événement indésirable.

Les sujets qui connaissent une progression de la maladie sans équivoque et qui commencent un traitement alternatif après avoir reçu une perfusion de cellules doivent toujours suivre des procédures de suivi abrégées.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

20

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, États-Unis, 27599
        • Recrutement
        • Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina
        • Chercheur principal:
          • Natalie Grover, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Paul Armistead
        • Sous-enquêteur:
          • Anne Beaven, MD
        • Sous-enquêteur:
          • James Coghill
        • Sous-enquêteur:
          • Christopher Dittus, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Gianpietro Dotti
        • Sous-enquêteur:
          • Paul Eldridge
        • Sous-enquêteur:
          • Katarzyna Jamieson
        • Sous-enquêteur:
          • Emily Kassam
        • Sous-enquêteur:
          • Grace Park
        • Sous-enquêteur:
          • Alicia Pinto
        • Sous-enquêteur:
          • Marcie Riches
        • Sous-enquêteur:
          • Barbara Savoldo
        • Sous-enquêteur:
          • Jonathan Serody, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Thomas Shea, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Benjamin Vincent
        • Sous-enquêteur:
          • Kimberly Wehner
        • Sous-enquêteur:
          • William Wood
        • Sous-enquêteur:
          • Ashley Zanter
        • Contact:
        • Contact:

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

ADMISSIBILITÉ DU SUJET

Remarque : Pendant la période d'approvisionnement en cellules et de production de lymphocytes T CAR.κ.28, les sujets sont autorisés à recevoir une chimiothérapie standard supplémentaire pour stabiliser leur maladie si le médecin traitant estime que c'est dans le meilleur intérêt du sujet. Pour les sujets nécessitant une chimiothérapie de transition en attendant la fabrication de leurs lymphocytes T CAR.κ.28, les détails concernant le(s) traitement(s) administré(s), y compris la dose, la fréquence, le nombre de cycles, etc. seront recueillis.

Critères d'inclusion pour l'étude

Sauf indication contraire, les sujets doivent répondre à tous les critères suivants pour participer à cette étude :

  1. Consentement éclairé écrit et autorisation HIPAA pour la divulgation de renseignements personnels sur la santé.
  2. Adultes ≥18 ans.

  3. Diagnostic de leucémie lymphoïde chronique en rechute/réfractaire/lymphome à petits lymphocytes OU LNH à cellules B histologiquement confirmé, y compris les types suivants définis par l'OMS 2016 :

    Lymphomes agressifs :

    • DLBCL non spécifié ailleurs (NOS)
    • lymphome à grandes cellules B riche en lymphocytes T/histiocytes ; DLBCL cutané primaire, type jambe ; DLBCL EBV-positif NOS ; DLBCL associé à une inflammation chronique ; Granulomatose lymphomatoïde ; Lymphome à grandes cellules B avec réarrangement IRF4 ; Lymphome intravasculaire à grandes cellules B ; Lymphome à grandes cellules B ALK-positif
    • Lymphome primitif médiastinal (thymique) à grandes cellules B
    • Lymphome B de haut grade avec réarrangement MYC et BCL2 et/ou BCL6 ; lymphome à cellules B de haut grade, SAI
    • Lymphome à cellules B, inclassable, avec des caractéristiques intermédiaires entre le DLBCL et le lymphome de Hodgkin classique
    • La transformation du lymphome indolent ou de la LLC en DLBCL sera également incluse
    • Lymphome de Burkitt

    Lymphomes indolents :

    • Lymphome folliculaire grade 1-3b
    • Lymphome de la zone marginale splénique
    • Lymphome extraganglionnaire de la zone marginale du tissu lymphoïde associé aux muqueuses
    • Lymphome ganglionnaire de la zone marginale
    • Lymphome à cellules du manteau
    • Les sujets atteints d'une maladie du système nerveux central (SNC) ne seront pas exclus tant qu'elle est stable depuis 3 mois

    Les sujets présentant une atteinte de la moelle osseuse uniquement sont éligibles

  4. Les sujets en rechute après une greffe autologue ou allogénique de cellules souches sont éligibles pour cette étude.
  5. Les sujets qui ont déjà reçu des thérapies CAR dirigées par CD19 pour une maladie récidivante/réfractaire sont éligibles pour cette étude. Cependant, au moins 3 mois doivent s'être écoulés depuis que le sujet a reçu des cellules CD19 CAR-T.

  6. Les patients atteints de lymphomes agressifs doivent avoir une maladie récidivante ou réfractaire après avoir reçu au moins 2 lignes antérieures de traitement systémique, y compris, au minimum :

    • Un anticorps monoclonal anti-CD20
    • Un régime de chimiothérapie contenant de l'anthracycline (si éligible)
    • Une autogreffe de cellules souches (si éligible)
  7. Pour les lymphomes indolents, les sujets doivent avoir reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures pour leur lymphome

  8. Les sujets atteints de leucémie lymphoïde chronique/lymphome à petits lymphocytes spécifiquement récidivant/réfractaire doivent avoir reçu au moins 2 schémas thérapeutiques antérieurs qui peuvent inclure, mais sans s'y limiter :

    • Une association d'un anticorps monoclonal anti-CD20 et d'un agent alkylant, OU
    • Un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton, OU
    • Un inhibiteur de BCL-2 en association avec un anticorps monoclonal anti-CD20
  9. Les sujets atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai à la discrétion de l'investigateur.
  10. Expression kappa positive sur un lymphome ou un échantillon de tissu LLC/SLL, ou restriction kappa sur la cytométrie en flux (d'archives ou fraîche) comme confirmé par la norme d'hématopathologie institutionnelle (le résultat doit être confirmé au moment de l'obtention des cellules).
  11. Score de Karnofsky > 60 %
  12. Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude et pendant 6 mois après la fin de l'étude. Les sujets féminins en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an. Les deux méthodes contraceptives peuvent être composées de : deux méthodes barrières ou une méthode barrière plus une méthode hormonale pour prévenir la grossesse. Les sujets féminins en âge de procréer seront également invités à dire à leurs partenaires masculins d'utiliser un préservatif.

Critères d'exclusion de l'étude

Les sujets répondant à l'un des critères d'exclusion suivants ne pourront pas participer à cette étude (obtention, lymphodéplétion et infusion cellulaire) :

  1. Un diagnostic de lymphome lymphoplasmocytaire/macroglobulinémie de Waldenström ou de myélome multiple.
  2. Antécédents d'intolérance à la bendamustine ou à la fludarabine. Remarque : les sujets ayant des antécédents connus d'intolérance à la bendamustine peuvent être considérés pour une lymphodéplétion avec le cyclophosphamide et la fludarabine à la discrétion de l'investigateur clinique.
  3. Le sujet est enceinte ou allaite.
  4. Utilisation actuelle de corticostéroïdes systémiques à des doses ≥ 10 mg de prednisone par jour ou son équivalent ; ceux qui reçoivent
  5. Infection active par HTLV, VHC (peut être en attente au moment de l'approvisionnement en cellules ; seuls les échantillons confirmant l'absence d'infection active seront utilisés pour générer des cellules transduites) défini comme n'étant pas bien contrôlé par le traitement ainsi que comme aucun antécédent de VIH. Les sujets doivent avoir des anticorps anti-VIH négatifs, des anticorps HTLV1 et HTLV2 négatifs, un antigène de surface de l'hépatite B négatif et des anticorps anti-VHC ou une charge virale négatifs.
  6. Les sujets positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (peut être en attente au moment de l'obtention des cellules ; seuls les échantillons confirmant l'absence d'infection active seront utilisés pour générer des cellules transduites) sont exclus. Les sujets qui sont négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B mais positifs pour les anticorps de base de l'hépatite B doivent faire vérifier leur charge virale de l'hépatite B. Ces sujets seront exclus si leur charge virale est positive au départ (lorsqu'ils sont testés lors de la sélection pour l'approvisionnement). Les sujets qui sont positifs pour les anticorps de base et la charge virale négative au départ seront considérés comme éligibles.

Critères d'éligibilité à remplir avant l'approvisionnement

  1. Le sujet a signé un consentement pour subir le prélèvement de cellules.

  2. Preuve d'un fonctionnement adéquat des organes tel que défini par :

    • Bilirubine totale
    • AST et ALT < 5x LSN
    • Oxymétrie de pouls de > 90 % sur l'air ambiant
    • Créatinine ≤ 2 x LSN
  3. Résultats d'imagerie dans les 120 jours précédant l'approvisionnement pour évaluer la présence d'une maladie active.
  4. Expression kappa-positive confirmée sur un lymphome ou un échantillon de tissu LLC/SLL ou de moelle osseuse (d'archive ou frais) comme confirmé par la pathologie.

  5. Le sujet a une fonction cardiaque adéquate, définie comme :

    • Aucun signe ECG d'ischémie aiguë
    • Aucune preuve ECG d'anomalies actives et cliniquement significatives du système de conduction
    • Avant l'entrée dans l'étude, toute anomalie de l'ECG lors du dépistage qui n'est pas ressentie comme mettant le sujet en danger doit être documentée par l'investigateur comme non significative sur le plan médical
    • Pas d'angor non contrôlé ou d'arythmie ventriculaire sévère
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 40 % telle que mesurée par ECHO, sans preuve supplémentaire d'insuffisance cardiaque décompensée, effectuée dans les 30 jours précédant l'approvisionnement
  6. Chez les femmes en âge de procréer, test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant l'achat ou la documentation indiquant que le sujet est post-ménopausique. Le statut post-ménopausique doit être confirmé par la documentation de l'absence de règles pendant > 1 an.

Critères d'éligibilité à remplir avant la lymphodéplétion

  1. Le consentement éclairé écrit pour s'inscrire à l'essai de thérapie cellulaire CAR-T doit être obtenu avant la lymphodéplétion.
  2. La dernière thérapie de transition doit être terminée au moins 3 semaines avant la lymphodéplétion. Les sujets qui ont reçu une thérapie de transition seront réévalués par imagerie dans les 5 jours précédant la lymphodéplétion et au moins 3 semaines après la thérapie de transition. Si un patient n'a pas reçu de chimiothérapie de transition, il sera imagé dans les 10 jours précédant la lymphodéplétion.

  3. Une fonction organique adéquate selon les critères suivants est requise avant la lymphodéplétion :

    • Fonction adéquate de la moelle osseuse, telle que définie par :

      • NAN > 1,0 × 109/L
      • Plaquettes > 50 × 109/L, sauf si elles sont liées à l'atteinte d'un lymphome (indépendamment de la transfusion dans les 7 jours suivant la lymphodéplétion)
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (les sujets atteints du syndrome de Gilbert peuvent être recrutés malgré un taux de bilirubine totale > 1,5 mg/dL si leur bilirubine conjuguée est
    • AST et ALT ≤ 5 × LSN
    • Oxymétrie de pouls > 90% sur air ambiant
    • Créatinine ≤2 x LSN
    • Si les sujets présentent des signes cliniques ou des symptômes de dysfonctionnement cardiaque après avoir reçu une chimiothérapie de transition, ils subiront un ECG et un ECHO répétés pour réévaluer leur fonction et leur état cardiaques

  4. Chez les sujets féminins en âge de procréer, un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant la lymphodéplétion ou la documentation que le sujet est post-ménopausique ou a été stérilisé chirurgicalement.

    Le statut post-ménopausique doit être confirmé par la documentation de l'absence de règles pendant > 1 an.

  5. Chez les sujets atteints de LLC/SLL, une biopsie de la moelle osseuse dans les 28 jours précédant la lymphodéplétion.
  6. Les sujets doivent avoir des lymphocytes T activés transduits autologues qui répondent aux critères d'acceptation du certificat d'analyse (CofA).
  7. N'a reçu aucun agent expérimental ni aucun vaccin antitumoral au cours des six semaines précédant la lymphodéplétion.
  8. N'a pas reçu de chimiothérapie ou d'immunothérapie au cours des 3 semaines précédant la lymphodéplétion.
  9. Les sujets peuvent ne pas recevoir d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 (p. Voir http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ pour une liste mise à jour des inhibiteurs puissants du CYP1A2
  10. Le sujet ne prend pas un médicament interdit ou contre-indiqué répertorié dans le protocole. Les médicaments contre-indiqués doivent être interrompus au moins deux semaines avant la lymphodéplétion prévue ou au moins 5 demi-vies du médicament contre-indiqué, selon la plus courte.
  11. Aucun signe d'infection ou de septicémie non maîtrisée.

Critères d'éligibilité à remplir avant la perfusion cellulaire après lymphodéplétion

  1. Aucun signe d'infection ou de septicémie non maîtrisée.

  2. Preuve d'un fonctionnement adéquat des organes tel que défini par :

    1. Bilirubine totale ≤ 2 × LSN, sauf si attribuée au syndrome de Gilbert
    2. ASAT < 5 × LSN
    3. ALT < 5 × LSN
    4. Créatinine ≤ 3 x LSN
  3. Le sujet n'a aucune indication clinique de maladie évoluant rapidement de l'avis de l'investigateur clinique.
  4. Le sujet est un bon candidat pour un traitement avec le produit cellulaire CAR.κ.28 à la discrétion de l'investigateur clinique.
  5. Les sujets qui ont reçu une thérapie avec des anticorps murins doivent avoir une documentation de l'absence d'anticorps humains anti-souris (HAMA) avant et dans les 8 semaines suivant la lymphodéplétion ou après leur plus récente thérapie par anticorps murins (selon la plus courte). Pour les sujets qui reçoivent des anticorps monoclonaux murins ou des anticorps monoclonaux chimériques murins-humains entre le prélèvement et la lymphodéplétion, le test HAMA doit être effectué dans les 4 semaines précédant la lymphodéplétion et après la dernière dose d'anticorps monoclonaux.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: CAR.k.28/CAR.k.4-1BB
Jusqu'à 12 patients recevront une seule perfusion de CAR.k.28. La dose initiale sera de 2,5x10^5 cellules/kg de chaque produit. Jusqu'à 3 niveaux de dose de cellules CAR.k.28 seront testés avec au moins 3 patients inscrits à chaque cohorte de dose avant que l'escalade de dose ne soit envisagée en fonction de l'incidence de la toxicité limitant la dose (DLT). Une cohorte d'expansion recrutera jusqu'à 8 patients à la dose de phase 2 recommandée. Avant de recevoir les perfusions, les patients subiront une lymphodéplétion avec de la fludarabine et de la bendamustine. Les patients ayant des antécédents connus d'intolérance à la bendamustine peuvent être considérés pour une lymphodéplétion avec la fludarabine et le cyclophosphamide.
Médicament: CAR.k.28
Trois niveaux de dose seront évalués : niveau de dose 1 (5x10^5 cellules/kg), niveau de dose 2 (1x10^6) et niveau de dose 3 (2x10^6 cellules/kg).
Autres noms:
  • Récepteur d'antigène chimérique Kappa et endodomaine CD28
Médicament: Fludarabine
30 mg/m^2/jour IV pendant 3 jours consécutifs
Autres noms:
  • FLUDARA
Médicament: Cyclophosphamide
500 mg/m^2/jour IV pendant 3 jours consécutifs
Autres noms:
  • Cytoxane
Médicament: Bendamoustine
70 mg/m^2/jour administrés pendant 3 jours consécutifs.
Autres noms:
  • Bendeka, Treanda

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants présentant des événements indésirables comme mesure de la sécurité et de la tolérabilité des cellules CAR.κ.28 ATL
Délai: 4 semaines
La toxicité est classée et graduée à l'aide des critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (CTCAE, version 5.0). Grade 1 Doux ; symptômes asymptomatiques ou légers; Intervention non indiquée. 2e année Modérée ; intervention minimale, locale ou non invasive indiquée ; limiter les activités instrumentales de la vie quotidienne (AVQ). Grade 3 Sévère ou médicalement significatif mais ne mettant pas immédiatement la vie en danger ; hospitalisation ou prolongation d'hospitalisation indiquée ; désactivation ; limiter les soins personnels AVQ. Grade 4 Conséquences potentiellement mortelles ; intervention urgente indiquée. Décès de grade 5 lié à un événement indésirable (EI). Les symptômes du syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) seront classés selon l'American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT) ICANS Consensus Grading for Adults (échelle de 1-léger à 4-critique) et les symptômes du syndrome de libération de cytokines (CRS) seront être classé selon l'ASBMT CRS Consensus Grading (une échelle de 1-léger à 5-décès).
4 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survie sans progression (SSP) après perfusion de cellules CAR.κ.28
Délai: 15 ans
La SSP est définie à partir de la date d'administration de la perfusion CAR.κ.28 jusqu'à la progression ou le décès, quelle qu'en soit la cause, selon les critères révisés de Lugano pour le lymphome non hodgkinien (LNH) et l'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) for Chronic Leucémie lymphocytaire/petit lymphome lymphocytaire (CLL/SLL).
15 ans
Survie globale (SG) après administration de cellules CAR.κ.28
Délai: 15 ans
La survie globale sera mesurée à partir de la date d'administration de la perfusion CAR.κ.28 jusqu'à la date du décès
15 ans
Taux de réponse objective à 8 semaines et meilleur taux de réponse global après l'administration de cellules CAR.κ.28
Délai: 8 semaines
Le taux de réponse objective sera défini comme le taux de réponses complètes (RC) + réponses partielles (RP) 8 semaines après la perfusion de CAR.κ.28 selon les critères révisés de Lugano pour le lymphome non hodgkinien (LNH). Pour les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique/lymphome lymphocytaire de petite taille (CLL/SLL), le taux de RC + RP sera défini par les critères de l'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 8 semaines après la perfusion CAR.κ.28
8 semaines

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Durée de la réponse après administration de cellules CAR.κ.28
Délai: 15 ans
La durée de la réponse sera définie comme le temps écoulé depuis la documentation de la réponse tumorale selon les critères de Lugano pour le lymphome non hodgkinien (LNH) ou l'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) pour la leucémie lymphoïde chronique/petit lymphome lymphocytaire (CLL/SLL).
15 ans

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Collaborateurs

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Natalie Grover, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

12 novembre 2020

Achèvement primaire (Estimé)

22 mars 2028

Achèvement de l'étude (Estimé)

22 mars 2043

Dates d'inscription aux études

Première soumission

7 janvier 2020

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

7 janvier 2020

Première publication (Réel)

10 janvier 2020

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

23 avril 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

19 avril 2024

Dernière vérification

1 avril 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • LCCC 1811-ATL
  • R01CA193140-01 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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