Undersøgelse af Kappa Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-lymfocytter, der co-udtrykker Kappa- og CD28-CAR'erne for recidiverende/refraktær Kappa+ Non-Hodgkin-lymfom og kronisk lymfatisk leukæmi/lille lymfatisk lymfom.

EMNEBEHANDLING

Bemærk: I perioden med celleudtagning og CAR.κ.28 T-celleproduktion får forsøgspersonerne modtage yderligere standardbehandlingskemoterapi for at stabilisere deres sygdom, hvis den behandlende læge føler, at det er i forsøgspersonens bedste interesse. For forsøgspersoner, der har brug for bro-kemoterapi, mens de afventer fremstilling af deres CAR.κ.28 T-celler, vil detaljer vedrørende indgivne behandling(er), herunder dosis, hyppighed, antal cyklusser osv. blive indsamlet.

Inklusionskriterier for undersøgelsen

Medmindre andet er angivet, skal forsøgspersoner opfylde alle følgende kriterier for at deltage i denne undersøgelse:

1. Skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger.
2. Voksne ≥18 år.

3. Diagnose af recidiverende/refraktær kronisk lymfatisk leukæmi/lille lymfatisk lymfom ELLER histologisk bekræftet B-celle NHL, herunder følgende typer defineret af WHO 2016:

   Aggressive lymfomer:

   • DLBCL ikke andet specificeret (NOS)
   • T-celle/histiocyt-rigt stort B-cellet lymfom; primær kutan DLBCL, bentype; EBV-positiv DLBCL NOS; DLBCL forbundet med kronisk inflammation; Lymfomatoid granulomatose; Stort B-celle lymfom med IRF4 omlejring; Intravaskulært storcellet B-celle lymfom; ALK-positivt stort B-celle lymfom
   • Primært mediastinalt (thymus) stort B-cellet lymfom
   • Højkvalitets B-celle lymfom med MYC og BCL2 og/eller BCL6 omlejring; højgradigt B-celle lymfom, NOS
   • B-celle lymfom, uklassificerbart, med træk mellem DLBCL og klassisk Hodgkin lymfom
   • Transformation af indolent lymfom eller CLL til DLBCL vil også være inkluderet
   • Burkitt lymfom

   Indolente lymfomer:

   • Follikulært lymfom grad 1-3b
   • Milt marginal zone lymfom
   • Ekstranodal marginal zone lymfom af slimhinde-associeret lymfoid væv
   • Nodal marginal zone lymfom
   • Mantelcellelymfom
   • Personer med sygdom i centralnervesystemet (CNS) vil ikke blive udelukket, så længe den har været stabil i 3 måneder

   Forsøgspersoner kun involveret i knoglemarv er kvalificerede

4. Individer med tilbagefald efter autolog eller allogen stamcelletransplantation er kvalificerede til denne undersøgelse.
5. Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget CD19-rettede CAR-terapier for recidiverende/refraktær sygdom, er kvalificerede til denne undersøgelse. Der skal dog være gået mindst 3 måneder siden forsøgspersonen fik CD19 CAR-T-celler.

6. Patienter med aggressive lymfomer skal have recidiverende eller refraktær sygdom efter at have modtaget mindst 2 tidligere linjer med systemisk terapi, herunder som minimum:

   • Et anti-CD20 monoklonalt antistof
   • Et antracyklinholdigt kemoterapiregime (hvis kvalificeret)
   • En autolog stamcelletransplantation (hvis kvalificeret)
7. For indolente lymfomer skal forsøgspersoner have modtaget mindst 2 tidligere behandlingslinjer for deres lymfom

8. Personer med specifikt recidiverende/refraktær kronisk lymfatisk leukæmi/lille lymfatisk lymfom skal have modtaget mindst 2 tidligere behandlingsregimer, som kan omfatte, men ikke begrænset til:

   • En kombination af et anti-CD20 monoklonalt antistof og et alkyleringsmiddel, OR
   • En Brutons tyrosinkinasehæmmer, OR
   • En BCL-2-hæmmer i kombination med et anti-CD20 monoklonalt antistof
9. Forsøgspersoner med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg efter investigators skøn.
10. Kappa-positiv ekspression på lymfom eller CLL/SLL-vævsprøve eller kappa-restriktion på flowcytometri (arkiveret eller frisk) som bekræftet af institutionel hæmatopatologisk standard (resultatet skal bekræftes på tidspunktet for celleudtagning).
11. Karnofsky-score på > 60 %
12. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen og i 6 måneder efter undersøgelsen er afsluttet. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år. De to præventionsmetoder kan være sammensat af: to barrieremetoder eller en barrieremetode plus en hormonel metode til at forhindre graviditet. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder vil også blive instrueret i at fortælle deres mandlige partnere om at bruge kondom.

Eksklusionskriterier for undersøgelsen

Forsøgspersoner, der opfylder et af følgende eksklusionskriterier, vil ikke være i stand til at deltage i denne undersøgelse (udtagning, lymfodepletion og celleinfusion):

1. En diagnose af lymfoplasmacytisk lymfom/Waldenstroms makroglobulinæmi eller myelomatose.
2. En historie med intolerance over for bendamustin eller fludarabin. Bemærk: forsøgspersoner med kendt anamnese med intolerance over for bendamustin kan overvejes for lymfodepletion med cyclophosphamid og fludarabin efter den kliniske investigator.
3. Forsøgspersonen er gravid eller ammer.
4. Nuværende brug af systemiske kortikosteroider i doser ≥10 mg prednison dagligt eller tilsvarende; dem der modtager
5. Aktiv infektion med HTLV, HCV (kan være afventende på tidspunktet for celleudtagning; kun de prøver, der bekræfter mangel på aktiv infektion, vil blive brugt til at generere transducerede celler) defineret som ikke godt kontrolleret på terapi samt ingen historie med HIV. Forsøgspersoner skal have negativt HIV-antistof, negative HTLV1- og HTLV2-antistoffer, negativt hepatitis B-overfladeantigen og negativt HCV-antistof eller virusbelastning.
6. Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis B-overfladeantigen (kan være afventende på tidspunktet for celleudtagning; kun de prøver, der bekræfter mangel på aktiv infektion, vil blive brugt til at generere transducerede celler) udelukkes. Forsøgspersoner, der er hepatitis B overflade-antigen-negative, men hepatitis B-kerne-antistof-positive, skal have deres hepatitis B-virusmængde kontrolleret. Disse forsøgspersoner vil blive udelukket, hvis deres virale mængde er positiv ved baseline (når de testes under screening for udtagning). Forsøgspersoner, der er kerneantistofpositive og virusbelastningsnegative ved baseline, vil blive betragtet som kvalificerede.

Kvalifikationskriterier, der skal opfyldes før indkøb

1. Forsøgspersonen har underskrevet et samtykke til at gennemgå celleindkøb.

2. Bevis på tilstrækkelig organfunktion som defineret ved:

   • Total bilirubin
   • AST og ALT < 5x ULN
   • Pulsoximetri på >90 % på rumluft
   • Kreatinin ≤ 2 x ULN
3. Billeddiagnostik resultater fra inden for 120 dage før anskaffelse for at vurdere tilstedeværelsen af ​​aktiv sygdom.
4. Bekræftet kappa-positiv ekspression på lymfom eller CLL/SLL væv eller knoglemarvsprøve (arkiveret eller frisk) som bekræftet af patologi.

5. Personen har tilstrækkelig hjertefunktion, defineret som:

   • Ingen EKG tegn på akut iskæmi
   • Ingen EKG-bevis for aktive, klinisk signifikante abnormiteter i ledningssystem
   • Inden studiestart skal enhver EKG-abnormitet ved screening, der ikke mærkes for at bringe forsøgspersonen i fare, dokumenteres af investigator som ikke medicinsk signifikant
   • Ingen ukontrolleret angina eller svær ventrikulær arytmi
   • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >40 % målt ved ECHO, uden yderligere tegn på dekompenseret hjertesvigt, udført inden for 30 dage før anskaffelse
6. Hos kvinder i den fødedygtige alder, negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før anskaffelse eller dokumentation for, at forsøgspersonen er postmenopausal. Postmenopausal status skal bekræftes med dokumentation for fravær af menstruation i > 1 år.

Berettigelseskriterier, der skal opfyldes før lymfodepletion

1. Skriftligt informeret samtykke til tilmelding til CAR-T-celleterapiforsøget skal indhentes før lymfodepletion.
2. Den sidste brobehandling bør afsluttes mindst 3 uger før lymfodepletion. Forsøgspersoner, der har modtaget brobehandling, vil blive revurderet med billeddiagnostik inden for 5 dage før lymfodepletion og mindst 3 uger efter brobehandling. Hvis en patient ikke modtog brodannende kemoterapi, vil de blive fotograferet inden for 10 dage før lymfodepletion.

3. Tilstrækkelig organfunktion i henhold til følgende kriterier er påkrævet før lymfodepletion:

   • Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, som defineret ved:

     • ANC >1,0 × 109/L
     • Blodplader >50 × 109/L, medmindre det er relateret til lymfominvolvering (uafhængig af transfusion inden for 7 dage efter lymfodepletion)
   • Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN (personer med Gilberts syndrom kan blive indskrevet på trods af et totalt bilirubinniveau >1,5 mg/dL, hvis deres konjugerede bilirubin er
   • AST og ALT ≤ 5× ULN
   • Pulsoximetri på > 90 % på rumluft
   • Kreatinin ≤2 x ULN
   • Hvis forsøgspersoner viser kliniske tegn eller symptomer på hjertedysfunktion efter at have modtaget bro-kemoterapi, vil de gennemgå gentagne EKG og EKHO for at revurdere deres hjertefunktion og status

4. Hos kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder, en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før lymfodeplet eller dokumentation for, at forsøgspersonen er postmenopausal eller er blevet kirurgisk steriliseret.

   Postmenopausal status skal bekræftes med dokumentation for fravær af menstruation i > 1 år.

5. Hos forsøgspersoner med CLL/SLL, en knoglemarvsbiopsi inden for 28 dage før lymfodepletion.
6. Forsøgspersoner skal have autologt transducerede aktiverede T-celler, der opfylder acceptkriterierne for analysecertifikatet (CofA).
7. Har ikke modtaget undersøgelsesmidler eller modtaget tumorvacciner inden for de foregående seks uger før lymfodepletion.
8. Har ikke modtaget kemoterapi eller immunterapi inden for de seneste 3 uger før lymfodepletion.
9. Forsøgspersoner får muligvis ikke stærke hæmmere af CYP1A2 (f.eks. fluvoxamin, ciprofloxacin) op til 72 timer efter den sidste dosis af bendamustin, da disse kan øge plasmakoncentrationerne af bendamustin og reducere plasmakoncentrationerne af dets metabolitter. Se http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ for en opdateret liste over stærke hæmmere af CYP1A2
10. Forsøgspersonen tager ikke en forbudt eller kontraindiceret medicin anført i protokollen. Kontraindiceret medicin bør seponeres mindst to uger før den planlagte lymfodepletion eller med mindst 5 halveringstider af den kontraindicerede medicin, alt efter hvad der er kortest.
11. Ingen tegn på ukontrolleret infektion eller sepsis.

Kvalifikationskriterier, der skal opfyldes før celleinfusion efter lymfodepletion

1. Ingen tegn på ukontrolleret infektion eller sepsis.

2. Bevis på tilstrækkelig organfunktion som defineret ved:

   1. Total bilirubin ≤2 × ULN, medmindre det tilskrives Gilberts syndrom
   2. AST < 5 × ULN
   3. ALT < 5 × ULN
   4. Kreatinin ≤ 3 x ULN
3. Forsøgspersonen har ingen klinisk indikation for hurtigt fremadskridende sygdom efter den kliniske investigator.
4. Forsøgspersonen er en god kandidat til behandling med CAR.κ.28-celleprodukt efter den kliniske investigators skøn.
5. Forsøgspersoner, der har modtaget behandling med murine antistoffer, skal have dokumentation for fravær af humane anti-muse antistoffer (HAMA) før og inden for 8 uger efter lymfodepletion eller efter deres seneste murine antistofbehandling (alt efter hvad der er kortest). For forsøgspersoner, der modtager murine monoklonale antistoffer eller murine-humane kimære monoklonale antistoffer mellem udtagning og lymfodepletion, bør HAMA-test udføres inden for 4 uger før lymfodepletion og efter den sidste monoklonale antistofdosis.