Studie T lymfocytů kappa chimérického antigenního receptoru (CAR) koexprimujících kappa a CD28 CAR pro relabující/refrakterní kappa+ non-Hodgkinův lymfom a chronickou lymfocytární leukémii/lymfom malých lymfocytů.

ZPŮSOBILOST PŘEDMĚTU

Poznámka: Během období získávání buněk a produkce T buněk CAR.K.28 mohou subjekty dostávat další standardní chemoterapii ke stabilizaci jejich onemocnění, pokud se ošetřující lékař domnívá, že je to v nejlepším zájmu subjektu. U subjektů vyžadujících přemosťující chemoterapii během čekání na výrobu svých CAR.k.28 T-buněk budou shromážděny podrobnosti týkající se podávané léčby včetně dávky, frekvence, počtu cyklů atd.

Kritéria pro zařazení do studie

Pokud není uvedeno jinak, musí subjekty pro účast v této studii splňovat všechna následující kritéria:

1. Písemný informovaný souhlas a autorizace HIPAA pro vydání osobních zdravotních informací.
2. Dospělí ve věku ≥ 18 let.

3. Diagnóza relabující/refrakterní chronické lymfocytární leukémie/malolymfocytárního lymfomu NEBO histologicky potvrzený B-buněčný NHL, včetně následujících typů definovaných WHO 2016:

   Agresivní lymfomy:

   • DLBCL není uvedeno jinak (NOS)
   • velký B buněčný lymfom bohatý na T buňky/histiocyty; primární kožní DLBCL, typ nohy; EBV-pozitivní DLBCL NOS; DLBCL spojený s chronickým zánětem; lymfomatoidní granulomatóza; velký B-buněčný lymfom s přeuspořádáním IRF4; Intravaskulární velkobuněčný B-lymfom; ALK-pozitivní velkobuněčný B-lymfom
   • Primární mediastinální (thymický) velkobuněčný B-lymfom
   • B-buněčný lymfom vysokého stupně s přeuspořádáním MYC a BCL2 a/nebo BCL6; B-buněčný lymfom vysokého stupně, NOS
   • B-buněčný lymfom, neklasifikovatelný, se znaky mezi DLBCL a klasickým Hodgkinovým lymfomem
   • Zahrnuta bude také transformace indolentního lymfomu nebo CLL na DLBCL
   • Burkittův lymfom

   Indolentní lymfomy:

   • Folikulární lymfom stupeň 1-3b
   • Lymfom okrajové zóny sleziny
   • Extranodální lymfom marginální zóny lymfoidní tkáně asociované se sliznicí
   • Uzlinový lymfom marginální zóny
   • Lymfom z plášťových buněk
   • Subjekty s onemocněním centrálního nervového systému (CNS) nebudou vyloučeny, pokud bude stabilní po dobu 3 měsíců

   Subjekty s postižením pouze kostní dřeně jsou způsobilé

4. Subjekty s relapsem po autologní nebo alogenní transplantaci kmenových buněk jsou způsobilé pro tuto studii.
5. Pro tuto studii jsou způsobilí jedinci, kteří dříve dostávali CAR terapie zaměřené na CD19 pro relabující/refrakterní onemocnění. Od doby, kdy subjekt obdržel CD19 CAR-T buňky, však musí uplynout alespoň 3 měsíce.

6. Pacienti s agresivními lymfomy musí mít relabující nebo refrakterní onemocnění poté, co dostali alespoň 2 předchozí linie systémové terapie, včetně minimálně:

   • Monoklonální protilátka anti-CD20
   • Režim chemoterapie obsahující antracykliny (pokud je vhodný)
   • Autologní transplantace kmenových buněk (pokud je vhodná)
7. U indolentních lymfomů musí subjekty podstoupit alespoň 2 předchozí linie terapie jejich lymfomu

8. Subjekty se specificky relabující/refrakterní chronickou lymfocytární leukémií/malým lymfocytárním lymfomem musely podstoupit alespoň 2 předchozí léčebné režimy, které mohou zahrnovat, ale bez omezení:

   • Kombinace anti-CD20 monoklonální protilátky a alkylačního činidla, OR
   • Brutonův inhibitor tyrosinkinázy, OR
   • BCL-2 inhibitor v kombinaci s anti-CD20 monoklonální protilátkou
9. Subjekty s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená historie nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu, jsou způsobilé pro tuto studii podle uvážení zkoušejícího.
10. Kappa-pozitivní exprese ve vzorku lymfomu nebo CLL/SLL tkáně nebo kappa omezení na průtokové cytometrii (archivní nebo čerstvé), jak je potvrzeno institucionálním hematopatologickým standardem (výsledek musí být potvrzen v době odběru buněk).
11. Karnofského skóre > 60 %
12. Subjekty ve fertilním věku musí být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie a po dobu 6 měsíců po ukončení studie. Ženy ve fertilním věku jsou ty, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok. Tyto dvě metody antikoncepce se mohou skládat z: dvou bariérových metod nebo bariérové ​​metody plus hormonální metody k zabránění těhotenství. Ženy ve fertilním věku budou také poučeny, aby svým mužským partnerům řekly, aby používali kondom.

Kritéria vyloučení ze studie

Subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií vyloučení se nebudou moci zúčastnit této studie (odběr, lymfodeplece a buněčná infuze):

1. Diagnóza lymfoplazmocytárního lymfomu/Waldenstromovy makroglobulinémie nebo mnohočetného myelomu.
2. Anamnéza intolerance na bendamustin nebo fludarabin. Poznámka: U jedinců se známou anamnézou intolerance bendamustinu lze podle uvážení klinického výzkumníka zvážit lymfodepleci s cyklofosfamidem a fludarabinem.
3. Subjekt je těhotný nebo kojící.
4. Současné užívání systémových kortikosteroidů v dávkách ≥10 mg prednisonu denně nebo jeho ekvivalentu; ti přijímající
5. Aktivní infekce HTLV, HCV (může probíhat v době odběru buněk; k vytvoření transdukovaných buněk budou použity pouze vzorky potvrzující nepřítomnost aktivní infekce) definovaná jako špatně kontrolovaná terapií, stejně jako žádná historie HIV. Od subjektů se vyžaduje, aby měli negativní protilátky proti HIV, negativní protilátky HTLV1 a HTLV2, negativní povrchový antigen hepatitidy B a negativní protilátky proti HCV nebo virovou zátěž.
6. Subjekty, které jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (mohou být nevyřízené v době odběru buněk; pouze ty vzorky potvrzující absenci aktivní infekce budou použity k vytvoření transdukovaných buněk). Subjekty, které jsou negativní na povrchový antigen hepatitidy B, ale pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B, musí mít kontrolu virové nálože hepatitidy B. Tyto subjekty budou vyloučeny, pokud je jejich virová nálož pozitivní na začátku (při testování během screeningu odběru). Subjekty, které jsou pozitivní na základní protilátku a negativní na virovou nálož, budou považovány za vhodné.

Kritéria způsobilosti, která musí být splněna před pořízením zakázky

1. Subjekt podepsal souhlas s odběrem buněk.

2. Důkaz o přiměřené funkci orgánu, jak je definováno:

   • Celkový bilirubin
   • AST a ALT < 5x ULN
   • Pulzní oxymetrie > 90 % na vzduchu v místnosti
   • Kreatinin ≤ 2 x ULN
3. Výsledky zobrazování do 120 dnů před odběrem k posouzení přítomnosti aktivního onemocnění.
4. Potvrzená kappa-pozitivní exprese ve vzorku lymfomu nebo CLL/SLL tkáně nebo kostní dřeně (archivní nebo čerstvé), potvrzená patologií.

5. Subjekt má adekvátní srdeční funkci, definovanou jako:

   • Žádný EKG důkaz akutní ischemie
   • Žádný EKG důkaz aktivních, klinicky významných abnormalit převodního systému
   • Před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu EKG při screeningu, která není považována za zdravotně významnou
   • Žádná nekontrolovaná angina pectoris nebo závažná komorová arytmie
   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) > 40 % měřeno ECHO, bez dalších známek dekompenzovaného srdečního selhání, provedené do 30 dnů před odběrem
6. U žen ve fertilním věku negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před odběrem nebo dokumentací, že subjekt je po menopauze. Postmenopauzální stav musí být potvrzen dokumentací absence menstruace po dobu > 1 roku.

Kritéria způsobilosti, která musí být splněna před lymfodeplecí

1. Před lymfodeplecí je nutné získat písemný informovaný souhlas se zařazením do studie CAR-T buněčné terapie.
2. Poslední překlenovací terapie by měla být dokončena alespoň 3 týdny před lymfodeplecí. Subjekty, které dostaly překlenovací terapii, budou znovu posouzeny zobrazením během 5 dnů před lymfodeplecí a alespoň 3 týdny po přemosťovací terapii. Pokud pacient nepodstoupil přemosťující chemoterapii, bude zobrazen do 10 dnů před lymfodeplecí.

3. Před lymfodeplecí je vyžadována adekvátní funkce orgánů podle následujících kritérií:

   • Přiměřená funkce kostní dřeně, jak je definována:

     • ANC >1,0 × 109/L
     • Počet krevních destiček >50 × 109/l, pokud to nesouvisí s postižením lymfomu (nezávisle na transfuzi do 7 dnů po lymfodepleci)
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (subjekty s Gilbertovým syndromem mohou být zařazeny i přes hladinu celkového bilirubinu > 1,5 mg/dl, pokud je jejich konjugovaný bilirubin
   • AST a ALT ≤ 5× ULN
   • Pulzní oxymetrie > 90 % na vzduchu v místnosti
   • Kreatinin ≤2 x ULN
   • Pokud se u subjektů po přemosťovací chemoterapii projeví jakékoli klinické známky nebo příznaky srdeční dysfunkce, podstoupí opakované EKG a ECHO, aby se přehodnotila jejich srdeční funkce a stav.

4. U žen ve fertilním věku negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před lymfodeplecí nebo dokumentace, že subjekt je po menopauze nebo byl chirurgicky sterilizován.

   Postmenopauzální stav musí být potvrzen dokumentací absence menstruace po dobu > 1 roku.

5. U subjektů s CLL/SLL biopsie kostní dřeně během 28 dnů před lymfodeplecí.
6. Subjekty musí mít autologní transdukované aktivované T-buňky, které splňují kritéria přijatelnosti Certificate of Analysis (CofA).
7. Během předchozích šesti týdnů před lymfodeplecí nedostal žádné zkoumané látky ani nedostal žádné nádorové vakcíny.
8. Během předchozích 3 týdnů před lymfodeplecí nepodstoupil chemoterapii ani imunoterapii.
9. Jedinci nemusí dostávat silné inhibitory CYP1A2 (např. fluvoxamin, ciprofloxacin) až 72 hodin po poslední dávce bendamustinu, protože mohou zvýšit plazmatické koncentrace bendamustinu a snížit plazmatické koncentrace jeho metabolitů. Viz http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ pro aktualizovaný seznam silných inhibitorů CYP1A2
10. Subjekt neužívá zakázané nebo kontraindikované léky uvedené v protokolu. Kontraindikované léky by měly být vysazeny alespoň dva týdny před plánovanou lymfodeplecí nebo alespoň 5 poločasů kontraindikované medikace, podle toho, co je kratší.
11. Žádné známky nekontrolované infekce nebo sepse.

Kritéria způsobilosti, která musí být splněna před infuzí buněk po lymfodepleci

1. Žádné známky nekontrolované infekce nebo sepse.

2. Důkaz o přiměřené funkci orgánu, jak je definováno:

   1. Celkový bilirubin ≤2 × ULN, pokud to není připisováno Gilbertovu syndromu
   2. AST < 5 × ULN
   3. ALT < 5 × ULN
   4. Kreatinin ≤ 3 x ULN
3. Subjekt nemá žádné klinické známky rychle progredujícího onemocnění podle názoru klinického výzkumníka.
4. Subjekt je dobrým kandidátem pro léčbu buněčným produktem CAR.k.28 podle uvážení klinického výzkumníka.
5. Subjekty, které byly léčeny myšími protilátkami, musí mít dokumentaci nepřítomnosti lidských protilátek proti myším (HAMA) před a do 8 týdnů po lymfodepleci nebo po jejich poslední léčbě myšími protilátkami (podle toho, co je nejkratší). U subjektů, které dostávají myší monoklonální protilátky nebo myší-lidské chimérické monoklonální protilátky mezi odběrem a lymfodeplecí, by mělo být testování HAMA provedeno do 4 týdnů před lymfodeplecí a po poslední dávce monoklonální protilátky.