Studio dei linfociti T del recettore dell'antigene chimerico Kappa (CAR) che co-esprimono i CAR Kappa e CD28 per il linfoma non Hodgkin Kappa+ recidivato/refrattario e la leucemia linfocitica cronica/linfoma linfocitico piccolo.

AMMISSIBILITÀ DEL SOGGETTO

Nota: durante il periodo di approvvigionamento delle cellule e di produzione delle cellule T CAR.κ.28, i soggetti possono ricevere una chemioterapia standard aggiuntiva per stabilizzare la loro malattia se il medico curante ritiene che sia nel miglior interesse del soggetto. Per i soggetti che necessitano di una chemioterapia ponte in attesa della produzione delle loro cellule T CAR.κ.28, verranno raccolti i dettagli riguardanti il/i trattamento/i somministrato/i, tra cui dose, frequenza, numero di cicli, ecc.

Criteri di inclusione per lo studio

Salvo diversa indicazione, i soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per partecipare a questo studio:

1. Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali.
2. Adulti ≥18 anni di età.

3. Diagnosi di leucemia linfocitica cronica recidivante/refrattaria/piccolo linfoma linfocitico O NHL a cellule B istologicamente confermato, compresi i seguenti tipi definiti dall'OMS 2016:

   Linfomi aggressivi:

   • DLBCL non altrimenti specificato (NOS)
   • linfoma a grandi cellule B ricco di cellule T/istiociti; DLBCL cutaneo primario, tipo gamba; DLBCL positivo per EBV SAI; DLBCL associato a infiammazione cronica; Granulomatosi linfomatoide; Linfoma a grandi cellule B con riarrangiamento IRF4; Linfoma intravascolare a grandi cellule B; Linfoma ALK-positivo a grandi cellule B
   • Linfoma primitivo del mediastino (timico) a grandi cellule B
   • Linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamento di MYC e BCL2 e/o BCL6; linfoma a cellule B di alto grado, NAS
   • Linfoma a cellule B, non classificabile, con caratteristiche intermedie tra DLBCL e linfoma di Hodgkin classico
   • Sarà inclusa anche la trasformazione del linfoma indolente o CLL in DLBCL
   • Linfoma di Burkitt

   Linfomi indolenti:

   • Linfoma follicolare di grado 1-3b
   • Linfoma splenico della zona marginale
   • Linfoma della zona marginale extranodale del tessuto linfoide associato alla mucosa
   • Linfoma nodale della zona marginale
   • Linfoma mantellare
   • I soggetti con malattia del sistema nervoso centrale (SNC) non saranno esclusi fintanto che è stabile da 3 mesi

   Sono ammissibili i soggetti con interessamento solo del midollo osseo

4. I soggetti con recidiva dopo trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche sono eleggibili per questo studio.
5. I soggetti che hanno ricevuto precedenti terapie CAR anti-CD19 per malattia recidivante/refrattaria sono eleggibili per questo studio. Tuttavia, devono essere trascorsi almeno 3 mesi da quando il soggetto ha ricevuto cellule CAR-T CD19.

6. I pazienti con linfomi aggressivi devono avere una malattia recidivante o refrattaria dopo aver ricevuto almeno 2 precedenti linee di terapia sistemica, tra cui, come minimo:

   • Un anticorpo monoclonale anti-CD20
   • Un regime chemioterapico contenente antraciclina (se idoneo)
   • Un trapianto autologo di cellule staminali (se idoneo)
7. Per i linfomi indolenti, i soggetti devono aver ricevuto almeno 2 precedenti linee di terapia per il loro linfoma

8. I soggetti con leucemia linfocitica cronica/piccolo linfoma linfocitico specificamente recidivante/refrattario devono aver ricevuto almeno 2 regimi terapeutici precedenti che possono includere, ma non limitarsi a:

   • Una combinazione di un anticorpo monoclonale anti-CD20 e un agente alchilante, OR
   • Un inibitore della tirosin-chinasi di Bruton, OR
   • Un inibitore BCL-2 in combinazione con un anticorpo monoclonale anti-CD20
9. I soggetti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono ammissibili per questo studio a discrezione dello sperimentatore.
10. Espressione kappa-positiva su linfoma o campione di tessuto CLL/SLL, o restrizione kappa su citometria a flusso (archiviata o fresca) come confermato dallo standard di ematopatologia istituzionale (il risultato deve essere confermato al momento dell'approvvigionamento cellulare).
11. Punteggio Karnofsky > 60%
12. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio e per 6 mesi dopo la conclusione dello studio. I soggetti di sesso femminile in età fertile sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno. I due metodi contraccettivi possono essere composti da: due metodi barriera o un metodo barriera più un metodo ormonale per prevenire la gravidanza. I soggetti di sesso femminile in età fertile saranno anche istruiti a dire ai loro partner maschi di usare un preservativo.

Criteri di esclusione per lo studio

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non potranno partecipare a questo studio (approvvigionamento, linfodeplezione e infusione cellulare):

1. Una diagnosi di linfoma linfoplasmocitico/macroglobulinemia di Waldenstrom o mieloma multiplo.
2. Una storia di intolleranza alla bendamustina o alla fludarabina. Nota: i soggetti con anamnesi nota di intolleranza alla bendamustina possono essere presi in considerazione per linfodeplezione con ciclofosfamide e fludarabina a discrezione dello sperimentatore clinico.
3. Il soggetto è in gravidanza o in allattamento.
4. Uso corrente di corticosteroidi sistemici a dosi ≥10 mg di prednisone al giorno o suo equivalente; coloro che ricevono
5. Infezione attiva con HTLV, HCV (può essere in sospeso al momento dell'approvvigionamento delle cellule; solo i campioni che confermano la mancanza di infezione attiva verranno utilizzati per generare cellule trasdotte) definita come non ben controllata dalla terapia e nessuna storia di HIV. I soggetti devono avere anticorpi HIV negativi, anticorpi HTLV1 e HTLV2 negativi, antigene di superficie dell'epatite B negativo e anticorpi HCV o carica virale negativi.
6. Sono esclusi i soggetti che sono positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B (possono essere in sospeso al momento del prelievo delle cellule; solo i campioni che confermano la mancanza di infezione attiva verranno utilizzati per generare cellule trasdotte). I soggetti che sono negativi all'antigene di superficie dell'epatite B ma positivi agli anticorpi core dell'epatite B devono sottoporsi al controllo della carica virale dell'epatite B. Questi soggetti saranno esclusi se la loro carica virale è positiva al basale (quando testati durante lo screening per l'approvvigionamento). Saranno considerati idonei i soggetti che risultano positivi agli anticorpi core e con carica virale negativa al basale.

Criteri di ammissibilità da soddisfare prima dell'appalto

1. Il soggetto ha firmato un consenso a sottoporsi al prelievo di cellule.

2. Evidenza di un'adeguata funzione d'organo come definita da:

   • Bilirubina totale
   • AST e ALT <5x ULN
   • Pulsossimetria >90% in aria ambiente
   • Creatinina ≤ 2 x ULN
3. Risultati di imaging entro 120 giorni prima dell'approvvigionamento per valutare la presenza di malattia attiva.
4. Espressione kappa-positiva confermata su linfoma o tessuto CLL/SLL o campione di midollo osseo (archiviato o fresco) come confermato dalla patologia.

5. Il soggetto ha una funzione cardiaca adeguata, definita come:

   • Nessuna evidenza ECG di ischemia acuta
   • Nessuna evidenza ECG di anomalie del sistema di conduzione attive e clinicamente significative
   • Prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'ECG allo screening che non sia ritenuta mettere a rischio il soggetto deve essere documentata dallo sperimentatore come non significativa dal punto di vista medico
   • Nessuna angina incontrollata o grave aritmia ventricolare
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >40% misurata da ECHO, senza ulteriori prove di scompenso cardiaco scompensato, eseguita entro 30 giorni prima del prelievo
6. Nelle donne in età fertile, test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima dell'acquisizione o documentazione che il soggetto è in post-menopausa. Lo stato postmenopausale deve essere confermato con documentazione di assenza di mestruazioni per > 1 anno.

Criteri di ammissibilità da soddisfare prima della linfodeplezione

1. Prima della linfodeplezione è necessario ottenere il consenso informato scritto per l'arruolamento nello studio di terapia cellulare CAR-T.
2. L'ultima terapia ponte deve essere completata almeno 3 settimane prima della linfodeplezione. I soggetti che hanno ricevuto la terapia ponte saranno rivalutati con imaging entro 5 giorni prima della linfodeplezione e almeno 3 settimane dopo la terapia ponte. Se un paziente non ha ricevuto la chemioterapia ponte, verrà sottoposto a imaging entro 10 giorni prima della linfodeplezione.

3. Prima della linfodeplezione è richiesta un'adeguata funzionalità degli organi secondo i seguenti criteri:

   • Adeguata funzione del midollo osseo, come definita da:

     • ANC >1,0 × 109/L
     • Piastrine >50 × 109/L a meno che non siano correlate al coinvolgimento del linfoma (indipendenti dalla trasfusione entro 7 giorni dalla linfodeplezione)
   • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN (i soggetti con sindrome di Gilbert possono essere arruolati nonostante un livello di bilirubina totale >1,5 mg/dL se la loro bilirubina coniugata è
   • AST e ALT ≤ 5 × ULN
   • Pulsossimetria > 90% in aria ambiente
   • Creatinina ≤2 x ULN
   • Se i soggetti mostrano segni clinici o sintomi di disfunzione cardiaca dopo aver ricevuto la chemioterapia ponte, saranno sottoposti a ripetere ECG ed ECHO per rivalutare la loro funzione cardiaca e lo stato

4. In soggetti di sesso femminile in età fertile, un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima della linfodeplezione o la documentazione che il soggetto è in post-menopausa o è stato sterilizzato chirurgicamente.

   Lo stato postmenopausale deve essere confermato con documentazione di assenza di mestruazioni per > 1 anno.

5. Nei soggetti con CLL/SLL, una biopsia del midollo osseo entro 28 giorni prima della linfodeplezione.
6. I soggetti devono avere cellule T attivate trasdotte autologhe che soddisfano i criteri di accettazione del certificato di analisi (CofA).
7. - Non ha ricevuto agenti sperimentali o ricevuto alcun vaccino antitumorale nelle sei settimane precedenti la linfodeplezione.
8. Non ha ricevuto chemioterapia o immunoterapia nelle 3 settimane precedenti la linfodeplezione.
9. I soggetti potrebbero non ricevere forti inibitori del CYP1A2 (ad es. fluvoxamina, ciprofloxacina) fino a 72 ore dopo l'ultima dose di bendamustina, poiché questi possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di bendamustina e diminuire le concentrazioni plasmatiche dei suoi metaboliti. Vedere http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ per un elenco aggiornato di potenti inibitori del CYP1A2
10. Il soggetto non sta assumendo un farmaco proibito o controindicato elencato nel protocollo. I farmaci controindicati devono essere interrotti almeno due settimane prima della linfodeplezione programmata o entro almeno 5 emivite del farmaco controindicato, qualunque sia il più breve.
11. Nessuna evidenza di infezione incontrollata o sepsi.

Criteri di ammissibilità da soddisfare prima dell'infusione cellulare dopo linfodeplezione

1. Nessuna evidenza di infezione incontrollata o sepsi.

2. Evidenza di un'adeguata funzione d'organo come definita da:

   1. Bilirubina totale ≤2 × ULN, a meno che non sia attribuito alla sindrome di Gilbert
   2. AST <5 × ULN
   3. ALT < 5 × ULN
   4. Creatinina ≤ 3 x ULN
3. Il soggetto non ha indicazioni cliniche di una malattia in rapida progressione secondo il parere dello sperimentatore clinico.
4. Il soggetto è un buon candidato per il trattamento con il prodotto cellulare CAR.κ.28 a discrezione dello sperimentatore clinico.
5. I soggetti che hanno ricevuto una terapia con anticorpi murini devono avere la documentazione dell'assenza di anticorpi umani anti-topo (HAMA) prima ed entro 8 settimane dalla linfodeplezione o dopo la loro più recente terapia con anticorpi murini (qualunque sia il più breve). Per i soggetti che ricevono anticorpi monoclonali murini o anticorpi monoclonali chimerici murino-umani tra l'approvvigionamento e la linfodeplezione, il test HAMA deve essere eseguito entro 4 settimane prima della linfodeplezione e dopo l'ultima dose di anticorpi monoclonali.