Estudo dos Linfócitos T do Receptor do Antígeno Quimérico Kappa (CAR) Co-expressando os CARs Kappa e CD28 para Linfoma Não-Hodgkin Kappa+ Recidivante/Refratário e Leucemia Linfocítica Crônica/Linfoma Linfocítico Pequeno.

ELEGIBILIDADE DO ASSUNTO

Nota: Durante o período de aquisição de células e produção de células T CAR.κ.28, os indivíduos podem receber padrão adicional de quimioterapia para estabilizar sua doença se o médico assistente achar que é do interesse do indivíduo. Para indivíduos que necessitam de quimioterapia intermediária enquanto aguardam a fabricação de suas células T CAR.κ.28, serão coletados detalhes sobre o(s) tratamento(s) administrado(s), incluindo dose, frequência, número de ciclos, etc.

Critérios de inclusão para o estudo

Salvo indicação em contrário, os indivíduos devem atender a todos os seguintes critérios para participar deste estudo:

1. Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para divulgação de informações pessoais de saúde.
2. Adultos ≥18 anos de idade.

3. Diagnóstico de leucemia linfocítica crônica recidivante/refratária/linfoma linfocítico pequeno OU LNH de células B confirmado histologicamente, incluindo os seguintes tipos definidos pela OMS 2016:

   Linfomas Agressivos:

   • DLBCL não especificado de outra forma (NOS)
   • linfoma de grandes células B rico em células T/histiócitos; DLBCL cutâneo primário, tipo perna; DLBCL NOS EBV-positivo; DLBCL associado a inflamação crônica; granulomatose linfomatóide; Linfoma de grandes células B com rearranjo IRF4; Linfoma intravascular de grandes células B; Linfoma de grandes células B ALK-positivo
   • Linfoma primário de grandes células B do mediastino (tímico)
   • Linfoma de células B de alto grau com rearranjo MYC e BCL2 e/ou BCL6; linfoma de células B de alto grau, NOS
   • Linfoma de células B, inclassificável, com características intermediárias entre DLBCL e linfoma de Hodgkin clássico
   • A transformação de linfoma indolente ou LLC para DLBCL também será incluída
   • linfoma de Burkitt

   Linfomas indolentes:

   • Linfoma folicular grau 1-3b
   • Linfoma de zona marginal esplênica
   • Linfoma de zona marginal extranodal de tecido linfóide associado à mucosa
   • Linfoma nodal de zona marginal
   • Linfoma de células do manto
   • Indivíduos com doença do sistema nervoso central (SNC) não serão excluídos desde que estejam estáveis ​​por 3 meses

   Indivíduos com envolvimento apenas da medula óssea são elegíveis

4. Indivíduos com recaída após transplante autólogo ou alogênico de células-tronco são elegíveis para este estudo.
5. Indivíduos que receberam terapias de CAR dirigidas por CD19 anteriores para doença recidivante/refratária são elegíveis para este estudo. No entanto, pelo menos 3 meses devem ter se passado desde que o sujeito recebeu células CD19 CAR-T.

6. Pacientes com linfomas agressivos devem ter doença recidivante ou refratária após terem recebido pelo menos 2 linhas anteriores de terapia sistêmica, incluindo, no mínimo:

   • Um anticorpo monoclonal anti-CD20
   • Um regime de quimioterapia contendo antraciclina (se elegível)
   • Um transplante autólogo de células-tronco (se elegível)
7. Para linfomas indolentes, os indivíduos devem ter recebido pelo menos 2 linhas anteriores de terapia para seu linfoma

8. Indivíduos com leucemia linfocítica crônica especificamente recidivante/refratária/linfoma linfocítico pequeno devem ter recebido pelo menos 2 regimes de terapia anteriores que podem incluir, entre outros:

   • Uma combinação de um anticorpo monoclonal anti-CD20 e um agente alquilante, OU
   • Um inibidor de tirosina quinase de Bruton, OU
   • Um inibidor de BCL-2 em combinação com um anticorpo monoclonal anti-CD20
9. Indivíduos com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo, a critério do investigador.
10. Expressão positiva de kappa em linfoma ou amostra de tecido CLL/SLL, ou restrição de kappa em citometria de fluxo (de arquivo ou a fresco) conforme confirmado pelo padrão de hematopatologia institucional (o resultado deve ser confirmado no momento da aquisição da célula).
11. Pontuação de Karnofsky > 60%
12. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo e por 6 meses após a conclusão do estudo. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano. Os dois métodos anticoncepcionais podem ser compostos por: dois métodos de barreira ou um método de barreira mais um método hormonal para prevenir a gravidez. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar também serão instruídos a dizer aos seus parceiros para usarem preservativo.

Critérios de exclusão para o estudo

Os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não poderão participar deste estudo (aquisição, linfodepleção e infusão de células):

1. Um diagnóstico de linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenstrom ou mieloma múltiplo.
2. História de intolerância à bendamustina ou fludarabina. Nota: indivíduos com histórico conhecido de intolerância à bendamustina podem ser considerados para linfodepleção com ciclofosfamida e fludarabina a critério do investigador clínico.
3. O sujeito está grávida ou amamentando.
4. Uso atual de corticosteroides sistêmicos em doses ≥10 mg de prednisona diariamente ou equivalente; aqueles que recebem
5. Infecção ativa com HTLV, HCV (pode estar pendente no momento da aquisição de células; apenas as amostras que confirmam a falta de infecção ativa serão usadas para gerar células transduzidas) definidas como não sendo bem controladas na terapia, bem como sem história de HIV. Os indivíduos devem ter anticorpo HIV negativo, anticorpos HTLV1 e HTLV2 negativos, antígeno de superfície de hepatite B negativo e anticorpo HCV negativo ou carga viral.
6. Indivíduos que são positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (podem estar pendentes no momento da aquisição de células; apenas as amostras que confirmam ausência de infecção ativa serão usadas para gerar células transduzidas) são excluídos. Indivíduos que são negativos para o antígeno de superfície da hepatite B, mas positivos para o anticorpo central da hepatite B, devem ter sua carga viral de hepatite B verificada. Esses indivíduos serão excluídos se sua carga viral for positiva na linha de base (quando testado durante a triagem para aquisição). Indivíduos que são positivos para anticorpos nucleares e carga viral negativa na linha de base serão considerados elegíveis.

Critérios de elegibilidade a serem atendidos antes da aquisição

1. O sujeito assinou um consentimento para se submeter à aquisição de células.

2. Evidência de função adequada do órgão, conforme definido por:

   • bilirrubina total
   • AST e ALT < 5x LSN
   • Oximetria de pulso > 90% em ar ambiente
   • Creatinina ≤ 2 x LSN
3. Resultados de imagem de 120 dias antes da aquisição para avaliar a presença de doença ativa.
4. Expressão kappa positiva confirmada em linfoma ou tecido CLL/SLL ou amostra de medula óssea (de arquivo ou recente), conforme confirmado por patologia.

5. O sujeito tem função cardíaca adequada, definida como:

   • Nenhuma evidência de ECG de isquemia aguda
   • Nenhuma evidência de ECG de anormalidades do sistema de condução clinicamente significativas
   • Antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade de ECG na triagem que não coloque o sujeito em risco deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente significativa
   • Sem angina descontrolada ou arritmia ventricular grave
   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) >40% medida por ECO, sem evidência adicional de insuficiência cardíaca descompensada, realizada dentro de 30 dias antes da aquisição
6. Em mulheres com potencial para engravidar, teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes da coleta ou documentação de que o sujeito está na pós-menopausa. O status pós-menopausa deve ser confirmado com documentação de ausência de menstruação por > 1 ano.

Critérios de elegibilidade a serem atendidos antes da linfodepleção

1. O consentimento informado por escrito para se inscrever no estudo de terapia celular CAR-T deve ser obtido antes da linfodepleção.
2. A última terapia de ponte deve ser concluída pelo menos 3 semanas antes da linfodepleção. Os indivíduos que receberam terapia de ponte serão reavaliados com imagem dentro de 5 dias antes da linfodepleção e pelo menos 3 semanas após a terapia de ponte. Se um paciente não recebeu quimioterapia ponte, eles serão examinados dentro de 10 dias antes da linfodepleção.

3. A função adequada do órgão de acordo com os seguintes critérios é necessária antes da linfodepleção:

   • Função adequada da medula óssea, conforme definido por:

     • ANC >1,0 × 109/L
     • Plaquetas >50 × 109/L, a menos que relacionado ao envolvimento de linfoma (independente de transfusão dentro de 7 dias de linfodepleção)
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN (indivíduos com síndrome de Gilbert podem ser inscritos apesar de um nível de bilirrubina total >1,5 mg/dL se sua bilirrubina conjugada for
   • AST e ALT ≤ 5 × LSN
   • Oximetria de pulso > 90% em ar ambiente
   • Creatinina ≤2 x LSN
   • Se os indivíduos apresentarem quaisquer sinais ou sintomas clínicos de disfunção cardíaca após receberem quimioterapia ponte, eles serão submetidos a ECG e ECO repetidos para reavaliar sua função e estado cardíacos

4. Em mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes da linfodepleção ou documentação de que a mulher está na pós-menopausa ou foi esterilizada cirurgicamente.

   O status pós-menopausa deve ser confirmado com documentação de ausência de menstruação por > 1 ano.

5. Em indivíduos com CLL/SLL, uma biópsia de medula óssea dentro de 28 dias antes da linfodepleção.
6. Os indivíduos devem ter células T ativadas transduzidas autólogas que atendam aos critérios de aceitação do Certificado de Análise (CofA).
7. Não recebeu nenhum agente experimental ou recebeu nenhuma vacina contra tumor nas seis semanas anteriores à linfodepleção.
8. Não recebeu quimioterapia ou imunoterapia nas 3 semanas anteriores à linfodepleção.
9. Os indivíduos podem não estar recebendo fortes inibidores de CYP1A2 (por exemplo, fluvoxamina, ciprofloxacina) até 72 horas após a última dose de bendamustina, pois podem aumentar as concentrações plasmáticas de bendamustina e diminuir as concentrações plasmáticas de seus metabólitos. Consulte http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ para uma lista atualizada de inibidores fortes de CYP1A2
10. O sujeito não está tomando um medicamento proibido ou contra-indicado listado no protocolo. Os medicamentos contraindicados devem ser descontinuados pelo menos duas semanas antes da linfodepleção programada ou por pelo menos 5 meias-vidas do medicamento contraindicado, o que for menor.
11. Nenhuma evidência de infecção descontrolada ou sepse.

Critérios de elegibilidade a serem atendidos antes da infusão celular após linfodepleção

1. Nenhuma evidência de infecção descontrolada ou sepse.

2. Evidência de função adequada do órgão, conforme definido por:

   1. Bilirrubina total ≤2 × LSN, a menos que atribuída à síndrome de Gilbert
   2. AST < 5 × LSN
   3. ALT < 5 × LSN
   4. Creatinina ≤ 3 x LSN
3. O sujeito não tem indicação clínica de doença de progressão rápida na opinião do investigador clínico.
4. O sujeito é um bom candidato para tratamento com o produto celular CAR.κ.28, a critério do investigador clínico.
5. Indivíduos que receberam terapia com anticorpos murinos devem ter documentação de ausência de anticorpos humanos anti-camundongo (HAMA) antes e dentro de 8 semanas após a linfodepleção ou após a terapia com anticorpos murinos mais recente (o que for mais curto). Para indivíduos que recebem anticorpos monoclonais murinos ou anticorpos monoclonais quiméricos murino-humanos entre a aquisição e a linfodepleção, o teste HAMA deve ser realizado dentro de 4 semanas antes da linfodepleção e após a última dose de anticorpo monoclonal.