Kappa kiméra antigénreceptor (CAR) T limfociták vizsgálata, amelyek a Kappa és a CD28 CAR-okat együtt expresszálják kiújult/refrakter Kappa+ non-Hodgkin limfómára és krónikus limfocitás leukémiára/kis limfocitás limfómára.
1. fázisú vizsgálat a Kappa kiméra antigénreceptort (CAR) és a CD28 endodomént expresszáló T-limfociták beadására relapszusos/refrakter Kappa+ non-Hodgkin limfóma és krónikus limfocitás leukémia/kis limfocitás limfóma esetén.
Ez a vizsgálat a T-sejteket és az antitesteket egyaránt kombinálja a hatékonyabb kezelés érdekében. Az ebben a vizsgálatban tesztelt kezelés módosított T-sejteket, úgynevezett Autológ T Lymphocyte Chimeric Antigen Receptor (ATLCAR) sejteket használ, amelyek a rákos sejteken található kappa könnyűlánc antitest ellen irányulnak. Ehhez a vizsgálathoz az anti-kappa könnyűlánc antitestet megváltoztatták, így ahelyett, hogy szabadon lebegne a vérben, egy része most a T-sejtekhez kapcsolódik. Az ellenanyagnak csak az a része kötődik a T-sejtekhez, amely a limfómasejtekhez tapad. Ha egy antitest ilyen módon kapcsolódik egy T-sejthez, azt kiméra receptornak nevezik. A kappa könnyű lánc kiméra (kombinációs) receptor által aktivált T-sejteket ATLCAR.κ.28 sejteknek nevezik. Ezek a sejtek képesek elpusztítani a limfóma rákos sejteket. A szervezetben azonban nem élnek túl sokáig, így nem ismertek esélyük a rák elleni küzdelemre.
Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy egy új gént be lehet helyezni a T-sejtekbe, hogy növeljék a rákos sejteket felismerő és elpusztító képességüket. A gén a DNS egy egysége. A gének alkotják azt a kémiai szerkezetet, amely hordozza az Ön genetikai információit, amelyek meghatározhatják az emberi jellemzőket (azaz szemszínt, magasságot és nemet). Az ebben a vizsgálatban a T-sejtekbe helyezett új gén egy anti-kappa könnyű láncnak nevezett antitestet állít elő. Ez az anti-kappa könnyűlánc antitest általában lebeg a vérben. Az antitest képes kimutatni és megtapadni a limfóma sejteknek nevezett rákos sejteket, mivel a sejtek külső oldalán található egy kappa könnyű láncnak nevezett anyag.
Ennek a vizsgálatnak a célja annak meghatározása, hogy az ATLCAR.κ.28 sejtek befogadása biztonságos-e és tolerálható-e, és többet megtudjon a mellékhatásokról, és arról, hogy ezek a sejtek mennyire hatékonyak a limfóma elleni küzdelemben. Kezdetben a vizsgálatot végző orvosok az ATLCAR.κ.28 különböző dózisait tesztelik, hogy megtudják, melyik dózis biztonságosabb limfómás betegeknél. A biztonságos dózis meghatározása után a kutatócsoport több betegnek fogja beadni ezt az adagot, hogy megtudja, hogyan hatnak ezek a sejtek a limfóma rákos sejtjeire, és azonosítsa a szervezetre gyakorolt egyéb mellékhatásokat.
Ez az első alkalom, hogy ATLCAR.κ.28 sejteket adnak limfómás betegeknek. A Food and Drug Administration (FDA) nem hagyta jóvá az ATLCAR.κ.28 adását limfóma kezelésére. Ez az első lépés annak eldöntésében, hogy az ATLCAR.κ.28 adása másoknak limfómában a jövőben segít-e nekik.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Ez a tanulmány egy egyközpontú, nyílt, 1. fázisú klinikai vizsgálat, amelynek célja a humán immunglobulinok kappa-könnyű láncára (CAR.κ) specifikus kiméra antigénreceptort expresszáló autológ aktivált T-limfociták (ATL-ek) növekvő dózisának biztonságosságának meghatározása. kiújult/refrakter kappa-pozitív (κ+) köpenysejtes és indolens non-Hodgkin limfómában (NHL) szenvedő betegeknél. A dózis megállapítása során legfeljebb 12 alany kap egyetlen infúziót a CD28 kostimuláló endodomént (CAR.κ.28) kódoló CAR.κ-t kifejező ATL termékből. A kezdő adag 5,0 × 105 sejt/kg. Legfeljebb 3 dózisszintű CAR.κ.28 sejtet tesztelnek legalább 3 alanyon minden dóziskohorszba, mielőtt a dózisemelést mérlegelik a dóziskorlátozó toxicitás (DLT) előfordulása alapján. A sejttermék beadása előtt az alanyokon fludarabinnal és bendamusztinnal vagy ciklofohamiddal limfodepléciót kell végrehajtani. A dózisemelést a módosított 3+3 konstrukció vezérli. Bármely dózisszint kiterjeszthető 4-9 alanyra, hogy ennél a dózisnál több adatot kapjunk, vagy olyan alanyokat is bevonjunk, akiknél nem gyártanak elegendő sejtet a hozzájuk rendelt magasabb dózisszinthez. Ha az expanzió miatt a becsült DLT-arány egy dózisnál ≥0,33, a vizsgálat nem eskalálódik a következő legmagasabb dózisszintre, és az ajánlott fázis 2 dózist (RP2D) túllépné. Ha szükséges, egy bővítő kohorsz legfeljebb 8 alanyt vesz fel az RP2D-re, hogy tovább értékelje a CAR.κ.28 sejtek biztonságosságát és hatékonyságát. A másodlagos végpontok közé tartozik a progressziómentes túlélés (PFS), a válaszarány (RR), a válasz időtartama (DoR) és a teljes túlélés (OS) értékelése. Feltáró célként értékeljük a CAR.κ.28 sejtek perifériás vérben való fennmaradását. A bővítési adatokat is tartalmazó végső RP2D az a dózis lesz, amelynek DLT-sebessége legközelebb van a 0,2-hez.
A kappa könnyű láncot (CAR.κ) megcélzó T-sejtek adoptív transzfere ígéretes kezelés a relapszusos/refrakter κ + NHL-ben szenvedő betegek számára, és biztató preklinikai aktivitást mutatott [37]. A CAR-on belüli CD28 jelátviteli doménbe beépült CD8α szár javíthatja a CAR.κ T sejtek perzisztenciáját. Ezért a vizsgálat alanyait a CAR.κ.28 újonnan módosított változatával adagolják, hogy a perzisztencia és a hatékonyság javuljon a CAR.κ molekula régebbi verziójához képest.
Feltételezzük, hogy a CAR.κ.28 jól tolerálható lesz azoknál a betegeknél, akiknél relapszusos/refrakter indolens és agresszív limfómák pozitívak a kappa könnyű láncra, és hatásos lesz. Arra is számítunk, hogy a CAR.κ.28 gyors expanziót fog mutatni a perifériás vérben az első 2-3 hétben, de hosszabb ideig megmarad, mint a CAR.κ.28 előző verziója.
Ebben az 1. fázisú egyközpontos vizsgálatban perifériás vért gyűjtenek a CAR.κ.28 sejtek előállításához a kondicionáló kemoterápia előtt kiújult/refrakter κ+ indolens limfómában szenvedő alanyoknál, beleértve az 1-3b fokozatú follikuláris limfómát, a lép marginális zóna limfómáját, extranodálist. nyálkahártya-asszociált limfoid szövet marginális zóna limfómája, nodális marginális zóna limfóma és köpenysejtes limfóma. A CAR-T-sejt-termeléshez szükséges körülbelül 1-2 hónap alatt az alanyok az orvos belátása szerint standard gondozási kezelésen („áthidaló terápia”) részesülhetnek. Az alanyoknak alá kell írniuk a beleegyezési nyilatkozatot a sejtek beszerzése előtt, valamint a limfodepléciós kemoterápia és sejtkezelés előtt. 2-14 nappal (lehetőleg 2-4 nappal) a bendamusztinnal és fludarabinnal végzett limfodepléciót követően infúziót adunk a CAR.κ.28 sejttermékhez. A vizsgálat alanyai CAR.κ.28 sejtterméket kapnak a három tervezett dóziseszkalációs kohorsz egyikében. A CAR.κ.28 sejtek beadott dózisszintjei 5,0 × 105 sejt/kg és 2 × 106 sejt/kg között mozognak. Ezeket a dózisokat a CAR-T-sejtes limfocitákon végzett korábbi 1. fázisú vizsgálatokban értékelték [37-39], beleértve a rosszindulatú B-sejteken a kappa könnyű láncot célzó 1. fázisú vizsgálatot, amelyben a konstrukció a CD28 kostimuláló endodomént tartalmazta [37]. Egy bővítő kohorsz legfeljebb 8 alanyt von be az RP2D-be, hogy tovább értékelje a CAR.κ.28 sejtek biztonságosságát és hatékonyságát. Minden alanynál a CAR.κ.28 sejtek perifériás vérben való fennmaradását különböző időpontokban mérjük a transzgén szintjének mérésével és fenotípusos elemzésekkel.
VÁZLAT
Sejtgyűjtés Perifériás vért, legfeljebb 300 ml-t (legfeljebb 3 gyűjteményben) veszünk az alanyoktól sejtgyűjtés céljából. Azoknál az alanyoknál, akiknél a perifériás vérben nem megfelelő limfocitaszám, leukaferézis végezhető elegendő számú T-sejt izolálása érdekében. Az aferézis paraméterei legfeljebb 2 vértérfogat lehetnek.
Limfodepléciós kezelési rend Az alanyok "előkondicionáló" citoreduktív kezelést kapnak: bendamusztin 70 mg/m2/nap intravénásan, majd 30 mg/m2/nap fludarabin intravénásan, 3 egymást követő napon keresztül. Ezeket az ügynököket az intézményi irányelvek szerint adják be. A fludarabin és bendamusztin kemoterápia előtt szükséges profilaxist (pl. hidratálás, hányás elleni szerek stb.) az intézményi irányelvek szerint kell biztosítani. A klinikai vizsgáló döntése szerint a bendamusztinnal szembeni ismert intoleranciával rendelkező alanyok esetében mérlegelhető a limfodepléció, 500 mg/m2/nap ciklofoszfamid intravénás beadása, majd 30 mg/m2/nap fludarabin intravénás adagolása 3 egymást követő napon keresztül. . Ezeket az ügynököket az intézményi irányelvek szerint adják be.
Sejtbeadás A CAR.κ.28 sejtekből álló sejtes terméket egy engedéllyel rendelkező egészségügyi szolgáltató (onkológiai ápolónő vagy orvos) adja be intravénás injekció formájában, 5-10 percen keresztül, perifériás vagy központi vezetéken keresztül. Az infúzió mennyisége a lefagyasztott sejtek koncentrációjától és az alany méretétől függ. A várható térfogat 1-50 köbcentis lesz.
A limfodepleciót követően azok az alanyok, akik megfelelnek a celluláris terápiára való alkalmassági kritériumoknak, 2-14 napon belül, de lehetőleg 2-4 napon belül kapnak CAR.κ.28 sejteket a limfodepletáló kemoterápiás kezelés befejezése után.
Az adagmegállapítás során egyszeri adag CAR.κ.28 kerül beadásra a lymphodepletion után. Az alábbiakban vázoljuk az értékelendő sejtdózis szinteket.
Expansion Cohort, CAR.κ.28 a lymphodepletion után kerül beadásra. Az alanyok megkapják az RP2D-t.
A terápia időtartama
Az LCCC1811-ATL terápia magában foglalja a CAR.K.28 sejtek egysejtes infúzióját. A kezelés legalább egy infúzióval történik, kivéve, ha:
- Az alany úgy dönt, hogy visszavonja a vizsgálati kezelést, ill
- Az alany állapotában bekövetkezett általános vagy konkrét változások a vizsgáló megítélése szerint elfogadhatatlanná teszik az alanyt a további kezelésre.
A nyomon követés időtartamát az alanyokat legfeljebb 15 évig követik az RCR értékelése céljából, vagy a halálig, attól függően, hogy melyik következik be előbb. Ezen az utánkövetésen kívül az elfogadhatatlan nemkívánatos események miatt a vizsgálati kezelésből eltávolított alanyokat a nemkívánatos esemény megszűnéséig vagy stabilizálásáig követik.
Azoknak az alanyoknak, akiknél egyértelmű a betegség progressziója, és a sejtinfúzió beadása után alternatív terápiát kezdenek, továbbra is rövidített nyomon követési eljárásokat kell végrehajtaniuk.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Becsült)
Fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi kapcsolat
- Név: Catherine Cheng
- Telefonszám: 919-445-4208
- E-mail: UNCImmunotherapy@med.unc.edu
Tanulmányozza a kapcsolattartók biztonsági mentését
- Név: Kelly Hoye
- Telefonszám: 919-445-9676
- E-mail: UNCImmunotherapy@med.unc.edu
Tanulmányi helyek
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Egyesült Államok, 27599
- Toborzás
- Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina
-
Kutatásvezető:
- Natalie Grover, MD
-
Alkutató:
- Paul Armistead
-
Alkutató:
- Anne Beaven, MD
-
Alkutató:
- James Coghill
-
Alkutató:
- Christopher Dittus, MD
-
Alkutató:
- Gianpietro Dotti
-
Alkutató:
- Paul Eldridge
-
Alkutató:
- Katarzyna Jamieson
-
Alkutató:
- Emily Kassam
-
Alkutató:
- Grace Park
-
Alkutató:
- Alicia Pinto
-
Alkutató:
- Marcie Riches
-
Alkutató:
- Barbara Savoldo
-
Alkutató:
- Jonathan Serody, MD
-
Alkutató:
- Thomas Shea, MD
-
Alkutató:
- Benjamin Vincent
-
Alkutató:
- Kimberly Wehner
-
Alkutató:
- William Wood
-
Alkutató:
- Ashley Zanter
-
Kapcsolatba lépni:
- Catherine Cheng
- Telefonszám: 919-445-4208
- E-mail: UNCImmunotherapy@med.unc.edu
-
Kapcsolatba lépni:
- Kelly Hoye
- Telefonszám: 919-445-9676
- E-mail: UNCImmunotherapy@med.unc.edu
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
TÁRGY ALKALMAZÁSA
Megjegyzés: A sejtgyűjtés és a CAR.κ.28 T-sejt-termelés időszakában az alanyok további standard kemoterápiát kaphatnak betegségük stabilizálása érdekében, ha a kezelőorvos úgy érzi, hogy ez az alany legjobb érdeke. Azon alanyok esetében, akiknek áthidaló kemoterápiára van szükségük, miközben a CAR.κ.28 T-sejtjeik gyártására várnak, összegyűjtik az alkalmazott kezelés(ek)re vonatkozó részleteket, beleértve a dózist, a gyakoriságot, a ciklusok számát stb.
Bevonási kritériumok a vizsgálathoz
Eltérő megjelölés hiányában az alanyoknak meg kell felelniük az alábbi feltételek mindegyikének, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban:
- Írásbeli beleegyezés és HIPAA engedély a személyes egészségügyi adatok kiadásához.
- 18 év feletti felnőttek.
Kiújult/refrakter krónikus limfocitás leukémia/kis limfocitás limfóma VAGY szövettanilag igazolt B-sejtes NHL diagnózisa, beleértve a WHO 2016 által meghatározott alábbi típusokat:
Agresszív limfómák:
- DLBCL nincs másként megadva (NOS)
- T-sejtben/hisztiocitában gazdag nagy B-sejtes limfóma; elsődleges bőr DLBCL, láb típusa; EBV-pozitív DLBCL NOS; krónikus gyulladással összefüggő DLBCL; Lymphomatoid granulomatosis; Nagy B-sejtes limfóma IRF4 átrendeződéssel; Intravascularis nagy B-sejtes limfóma; ALK-pozitív nagy B-sejtes limfóma
- Elsődleges mediastinalis (thymus) nagy B-sejtes limfóma
- Magas fokú B-sejtes limfóma MYC és BCL2 és/vagy BCL6 átrendeződéssel; magas fokozatú B-sejtes limfóma, NOS
- B-sejtes limfóma, nem besorolható, a DLBCL és a klasszikus Hodgkin limfóma közti jellemzőkkel
- Az indolens limfóma vagy CLL DLBCL-vé való átalakítása szintén ide tartozik
- Burkitt limfóma
Indolens limfómák:
- Follikuláris limfóma 1-3b fokozat
- Lép marginális zóna limfóma
- A nyálkahártyával összefüggő limfoid szövet extranodális marginális zónás limfómája
- Nodális marginális zóna limfóma
- Köpenysejtes limfóma
- A központi idegrendszeri (CNS) betegségben szenvedő alanyok nem zárhatók ki mindaddig, amíg 3 hónapig stabilak.
A csak csontvelővel érintett alanyok jogosultak
- Az autológ vagy allogén őssejt-transzplantáció után visszaeső alanyok alkalmasak ebbe a vizsgálatba.
- Azok az alanyok, akik korábban CD19-re irányított CAR-terápiát kaptak visszaeső/refrakter betegségük miatt, jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban. Azonban legalább 3 hónapnak el kell telnie azóta, hogy az alany CD19 CAR-T sejteket kapott.
Az agresszív limfómában szenvedő betegeknek legalább 2 korábbi szisztémás terápia során visszaesett vagy refrakter betegségben kell állniuk, beleértve legalább:
- Anti-CD20 monoklonális antitest
- Antraciklint tartalmazó kemoterápiás kezelés (ha alkalmas)
- Autológ őssejt-transzplantáció (ha alkalmas)
- Indolens limfómák esetén az alanyoknak legalább 2 korábbi terápiát kell kapniuk limfómájuk miatt
Kifejezetten kiújult/refrakter krónikus limfocitás leukémiában/kis lymphocytás limfómában szenvedő alanyoknak legalább 2 előzetes kezelésben kell részesülniük, amelyek többek között a következőket tartalmazhatják:
- Egy anti-CD20 monoklonális antitest és egy alkilezőszer kombinációja, OR
- A Bruton-féle tirozin-kináz-inhibitor, OR
- BCL-2 inhibitor anti-CD20 monoklonális antitesttel kombinálva
- Azok az alanyok, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata volt, és akiknek természetes története vagy kezelése nem befolyásolhatja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, a vizsgáló döntése alapján jogosultak a vizsgálatra.
- Kappa-pozitív expresszió limfómán vagy CLL/SLL szövetmintán, vagy kappa restrikció az áramlási citometrián (archív vagy friss), az intézményi hematopatológiai szabvány szerint (az eredményt a sejtgyűjtéskor kell megerősíteni).
- Karnofsky pontszám > 60%
- A fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük 2 fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat ideje alatt és a vizsgálat befejezését követő 6 hónapig. Fogamzóképes korú női alanyok azok, akiket műtétileg nem sterilizáltak, vagy akiknek több mint 1 éve nem volt menstruációja. A két fogamzásgátlási módszer a következőkből állhat: két barrier módszer vagy egy barrier módszer plusz egy hormonális módszer a terhesség megelőzésére. A fogamzóképes korú női alanyokat arra is utasítják, hogy szóljanak férfi partnereiknek az óvszer használatára.
Kizárási kritériumok a vizsgálathoz
Azok az alanyok, akik megfelelnek a következő kizárási kritériumok bármelyikének, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban (begyűjtés, limfodeléció és sejtinfúzió):
- Limfoplazmacytás limfóma/Waldenstrom makroglobulinémia vagy myeloma multiplex diagnózisa.
- A kórtörténetben előfordult bendamusztin vagy fludarabin intolerancia. Megjegyzés: Azoknál az alanyoknál, akiknek a kórtörténetében ismert bendamusztin intolerancia fordult elő, a klinikai vizsgáló döntése alapján megfontolható a ciklofoszfamid és fludarabin okozta limfodepléció.
- Az alany terhes vagy szoptat.
- Szisztémás kortikoszteroidok jelenlegi alkalmazása napi ≥10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű dózisban; akik kapnak
- Aktív HTLV, HCV fertőzés (a sejtgyűjtés időpontjában függőben lehet; csak azokat a mintákat használják fel a transzdukált sejtek létrehozására, amelyek megerősítik az aktív fertőzés hiányát), amely a terápia során nem megfelelően kontrollált, és nincs HIV-fertőzés. Az alanyoknak negatív HIV antitesttel, negatív HTLV1 és HTLV2 antitestekkel, negatív hepatitis B felületi antigénnel és negatív HCV antitesttel vagy vírusterheléssel kell rendelkezniük.
- Azok az alanyok, akik hepatitis B felületi antigénre pozitívak (a sejtgyűjtés időpontjában függőben lehet; csak azokat a mintákat használják fel a transzdukált sejtek létrehozására, amelyek megerősítik az aktív fertőzés hiányát). Azoknál az alanyoknál, akik hepatitis B felszíni antigén negatívak, de hepatitis B mag antitest pozitívak, ellenőrizni kell a hepatitis B vírusterhelést. Ezeket az alanyokat kizárják, ha vírusterhelésük pozitív a kiinduláskor (amikor a beszerzési szűrés során tesztelik). Azok az alanyok, akik core antitest-pozitívak és vírusterhelés negatívak az alapvonalon, alkalmasnak minősülnek.
A beszerzés előtt teljesítendő alkalmassági feltételek
- Az alany aláírta a cellabeszerzéshez való hozzájárulását.
A megfelelő szervműködés bizonyítéka a következők szerint:
- Összes bilirubin
- AST és ALT < 5x ULN
- Pulzoximetria >90% szobalevegőn
- Kreatinin ≤ 2 x ULN
- A képalkotó eredmények a beszerzést megelőző 120 napon belül az aktív betegség jelenlétének felmérésére szolgálnak.
- Megerősített kappa-pozitív expresszió limfómán vagy CLL/SLL szöveten vagy csontvelőmintán (archív vagy friss), a patológia által igazolva.
Az alany megfelelő szívműködéssel rendelkezik, a következőképpen definiálva:
- Az EKG-n nincs akut ischaemia jele
- Nincs EKG-jelenség aktív, klinikailag jelentős vezetési rendszer rendellenességekre
- A vizsgálatba való belépés előtt a vizsgálónak dokumentálnia kell minden olyan EKG-eltérést a szűrés során, amely nem veszélyezteti az alanyt, mint orvosilag nem jelentős.
- Nincs ellenőrizetlen angina vagy súlyos kamrai aritmia
- A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) >40% ECHO-val mérve, dekompenzált szívelégtelenség további bizonyítéka nélkül, a gyűjtést megelőző 30 napon belül
- Fogamzóképes korú nőknél negatív szérum terhességi teszt a beszerzést megelőző 72 órában, vagy dokumentálják, hogy az alany posztmenopauzában van. A posztmenopauzás állapotot a menstruáció több mint 1 éven keresztüli hiányát dokumentálva kell igazolni.
A limfodepléció előtt teljesítendő alkalmassági feltételek
- A CAR-T sejtterápiás vizsgálatban való részvételhez írásos beleegyezést kell szerezni a lymphodepletion előtt.
- Az utolsó áthidaló terápiát legalább 3 héttel a lymphodepletio előtt be kell fejezni. Azokat az alanyokat, akik áthidaló terápiában részesültek, a nyirokcsomó-depléciót megelőző 5 napon belül és az áthidaló terápia után legalább 3 héttel képalkotó vizsgálattal újraértékelik. Ha a beteg nem kapott áthidaló kemoterápiát, a nyirokcsomó-depléciót megelőző 10 napon belül leképezik.
A limfodepléció előtt megfelelő szervműködésre van szükség a következő kritériumok szerint:
Megfelelő csontvelő-funkció, az alábbiak szerint:
- ANC > 1,0 × 109/L
- Vérlemezkék >50 × 109/l, kivéve, ha limfóma érintettséghez kapcsolódnak (függetlenül a limfodepléciót követő 7 napon belüli transzfúziótól)
- Összes bilirubin ≤1,5 × ULN (a Gilbert-szindrómás betegeket annak ellenére is be lehet vonni, hogy az összbilirubin szintje >1,5 mg/dl, ha konjugált bilirubinjuk
- AST és ALT ≤ 5× ULN
- Pulzoximetria > 90% szobalevegőn
- Kreatinin ≤ 2 x ULN
- Ha az alanyokon a szívműködési zavar bármely klinikai jele vagy tünete jelentkezik az áthidaló kemoterápia után, ismételt EKG-n és ECHO-n vesznek részt szívműködésük és állapotuk újraértékelése érdekében.
Fogamzóképes korú női alanyoknál negatív szérum terhességi teszt 72 órával az imphodepletálás előtt, vagy annak dokumentálása, hogy az alany posztmenopauzás vagy műtétileg sterilizált.
A posztmenopauzás állapotot a menstruáció több mint 1 éven keresztüli hiányát dokumentálva kell igazolni.
- CLL/SLL-ben szenvedő betegeknél csontvelő-biopszia a limfodeléciót megelőző 28 napon belül.
- Az alanyoknak autológ transzdukált aktivált T-sejtekkel kell rendelkezniük, amelyek megfelelnek az Elemzési Tanúsítvány (CofA) elfogadási kritériumainak.
- Nem kapott semmilyen vizsgálati szert, és nem kapott semmilyen tumorvakcinát a limfodepléciót megelőző hat héten belül.
- Nem kapott kemoterápiát vagy immunterápiát a limfodepleciót megelőző 3 hétben.
- Előfordulhat, hogy az alanyok nem kapnak erős CYP1A2 inhibitorokat (pl. fluvoxamin, ciprofloxacin) a bendamusztin utolsó adagját követő 72 órában, mivel ezek növelhetik a bendamusztin plazmakoncentrációját és csökkenthetik metabolitjainak plazmakoncentrációját. Lásd: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ a CYP1A2 erős inhibitorainak frissített listájához
- Az alany nem szed a jegyzőkönyvben felsorolt tiltott vagy ellenjavallt gyógyszert. Az ellenjavallt gyógyszerek szedését legalább két héttel a tervezett lymphodepletio előtt, vagy az ellenjavallt gyógyszeres kezelés legalább 5 felezési idejéig le kell állítani, attól függően, hogy melyik a rövidebb.
- Nincs bizonyíték ellenőrizetlen fertőzésre vagy szepszisre.
A limfodepléciót követő sejtinfúzió előtt teljesítendő alkalmassági feltételek
- Nincs bizonyíték ellenőrizetlen fertőzésre vagy szepszisre.
A megfelelő szervműködés bizonyítéka a következők szerint:
- Összes bilirubin ≤2 × ULN, hacsak nem Gilbert-szindrómának tulajdonítható
- AST < 5 × ULN
- ALT < 5 × ULN
- Kreatinin ≤ 3 x ULN
- Az alanynak a klinikai vizsgáló véleménye szerint nincs klinikai jele a gyorsan progrediáló betegségre.
- Az alany megfelelő jelölt a CAR.κ.28 sejtes termékkel történő kezelésre a klinikai vizsgáló belátása szerint.
- Az egér antitestekkel kezelt alanyoknak dokumentálniuk kell a humán anti-egér antitestek (HAMA) hiányát a limfodepléció előtt és az azt követő 8 héten belül, vagy a legutóbbi rágcsáló antitest terápia után (amelyik a legrövidebb). Azoknál az alanyoknál, akik egérből származó monoklonális antitesteket vagy egér-humán kiméra monoklonális antitesteket kapnak a felvétel és a limfodepléció között, a HAMA-tesztet a limfodepléciót megelőző 4 héten belül és az utolsó monoklonális antitest-dózis után kell elvégezni.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: CAR.k.28/CAR.k.4-1BB
Legfeljebb 12 beteg kap egyetlen CAR infúziót.k.28.
A kezdő adag 2,5x10^5 sejt/kg termékenként.
Legfeljebb 3 dózisszintű CAR.k.28 sejtet tesztelnek legalább 3 beteg bevonásával minden dóziscsoportba, mielőtt a dózisemelést mérlegelik a dóziskorlátozó toxicitás (DLT) előfordulása alapján.
Egy bővítési csoport legfeljebb 8 beteget von be az ajánlott 2. fázisú adaggal.
Az infúzió beadása előtt a betegek limfodepléción esnek át fludarabinnal és bendamusztinnal.
Azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében bendamusztin intolerancia szerepel, mérlegelhető a fludarabin és ciklofoszfamid nyirokcsomó-depléciója.
|
Három dózisszint kerül értékelésre: 1. dózisszint (5x10^5 sejt/kg), 2. dózisszint (1x10^6) és 3. dózisszint (2x10^6 sejt/kg).
Más nevek:
30 mg/m^2/nap IV 3 egymást követő napon
Más nevek:
500 mg/m^2/nap IV 3 egymást követő napon
Más nevek:
70 mg/m^2/nap, 3 egymást követő napon keresztül.
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A nemkívánatos eseményekkel rendelkező résztvevők száma a CAR biztonságosságának és tolerálhatóságának mértékeként.κ.28 ATL sejtek
Időkeret: 4 hét
|
A toxicitás osztályozása és osztályozása a National Cancer Institute által a mellékhatásokra vonatkozó közös terminológiai kritériumok (CTCAE, 5.0 verzió) szerint történik.
1. fokozat Enyhe; tünetmentes vagy enyhe tünetek; beavatkozás nem jelezve.
2. fokozat Közepes; minimális, helyi vagy noninvazív beavatkozás javasolt; korlátozza a napi életvitel (ADL) instrumentális tevékenységét.
3. fokozat Súlyos vagy orvosilag jelentős, de nem azonnal életveszélyes; kórházi kezelés vagy a kórházi kezelés meghosszabbítása jelezve; letiltása; korlátozó öngondoskodás ADL.
4. fokozat Életveszélyes következmények; sürgős beavatkozást jeleztek.
5. fokozat Nemkívánatos eseményhez kapcsolódó halálozás (AE).
Az immuneffektor sejtekkel összefüggő neurotoxicitási szindróma (ICANS) tüneteit az Amerikai Vér- és Velőtranszplantációs Társaság (ASBMT) ICANS konszenzus szerinti besorolása szerint osztályozzák (1-től 4-kritikusig) és a citokin felszabadulási szindróma (CRS) tüneteit. az ASBMT CRS Consensus Grading (1-enyhétől 5-ös halálozásig terjedő skála) szerint kell osztályozni.
|
4 hét
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Progressziómentes túlélés (PFS) CAR.κ.28 sejtek infúziója után
Időkeret: 15 év
|
A PFS a CAR.κ.28 infúzió beadásának időpontjától a progresszióig vagy bármely okból bekövetkezett halálig a non-Hodgkin limfóma (NHL) felülvizsgált luganói kritériumai és a krónikus limfocitás leukémia (IWCLL) nemzetközi workshopja alapján határozza meg Lymphocytás leukémia/kis limfocitás limfóma (CLL/SLL).
|
15 év
|
|
Teljes túlélés (OS) CAR.κ.28 sejtek beadása után
Időkeret: 15 év
|
A teljes túlélést a CAR.κ.28 infúzió beadásától a halál időpontjáig mérik.
|
15 év
|
|
Objektív válaszarány 8 héttel és a legjobb általános válaszarány a CAR.κ.28 sejt beadása után
Időkeret: 8 hét
|
Az objektív válaszarányt a teljes válaszok (CR) + részleges válaszok (PR) arányaként határozzák meg a CAR.κ.28 infúziót követő 8 hétig, a non-Hodgkin limfóma (NHL) felülvizsgált Luganói kritériumai szerint.
Krónikus limfocitás leukémiában/kis limfocitás limfómában (CLL/SLL) szenvedő betegeknél a CR + PR arányát a krónikus limfocitás leukémia (IWCLL) kritériumaival foglalkozó nemzetközi workshop határozza meg a CAR.κ.28 infúziót követő 8 hétig.
|
8 hét
|
Egyéb eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A válasz időtartama CAR.κ.28 sejtek beadása után
Időkeret: 15 év
|
A válasz időtartama a tumorválasz dokumentálásától eltelt idő a non-Hodgkin limfóma (NHL) Luganói kritériumai szerint vagy a krónikus limfocitás leukémia/kis limfocitás limfóma (CLL/SLL) nemzetközi műhelymunka a krónikus limfocitás leukémiáról (IWCLL) alapján.
|
15 év
|
Együttműködők és nyomozók
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: Natalie Grover, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
Publikációk és hasznos linkek
Hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Neoplazmák
- Immunrendszeri betegségek
- Neoplazmák szövettani típus szerint
- Nyirokrendszeri betegségek
- Limfoproliferatív rendellenességek
- Immunproliferatív rendellenességek
- Limfóma, non-Hodgkin
- Limfóma, B-sejt
- Hemikus és nyirokbetegségek
- Limfóma
- Limfóma, follikuláris
- Limfóma, köpenysejt
- Limfóma, B-sejt, marginális zóna
- Szerves vegyi anyagok
- Heterociklusos vegyületek
- Benzimidazoles
- Heterociklusos vegyületek, 2 gyűrű
- Heterociklusos vegyületek, olvasztott gyűrű
- Szénhidrogének
- Savak, aciklusos
- Karbonsavak
- Foszforamid mustárok
- Nitrogén mustárvegyületek
- Mustárvegyületek
- Szénhidrogén, halogénezett
- Foszforamidok
- Szerves foszfor vegyületek
- Butirátok
- Bendamusztin-hidroklorid
- Ciklofoszfamid
- fludarabin
- fludarabin -foszfát
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- LCCC 1811-ATL
- R01CA193140-01 (Az Egyesült Államok NIH támogatása/szerződése)
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .