Изучение Т-лимфоцитов каппа-химерного антигенного рецептора (CAR), коэкспрессирующих каппа- и CD28-CAR для рецидивирующей/рефрактерной каппа+ неходжкинской лимфомы и хронического лимфоцитарного лейкоза/малой лимфоцитарной лимфомы.
Фаза 1 исследования введения Т-лимфоцитов, экспрессирующих каппа-химерный антигенный рецептор (CAR) и эндодомен CD28, при рецидивирующей/рефрактерной каппа+ неходжкинской лимфоме и хроническом лимфоцитарном лейкозе/малой лимфоцитарной лимфоме.
В этом исследовании будут объединены как Т-клетки, так и антитела, чтобы создать более эффективное лечение. Лечение, протестированное в этом исследовании, использует модифицированные Т-клетки, называемые аутологичными клетками химерного антигенного рецептора Т-лимфоцитов (ATLCAR), нацеленными на антитело легкой каппа-цепи на раковых клетках. Для этого исследования антитело против легкой каппа-цепи было изменено, поэтому вместо того, чтобы свободно плавать в крови, часть его теперь присоединена к Т-клеткам. Только та часть антитела, которая прилипает к клеткам лимфомы, прикрепляется к Т-клеткам. Когда антитело присоединяется к Т-клетке таким образом, оно называется химерным рецептором. Т-клетки, активируемые химерным (комбинированным) рецептором легкой каппа-цепи, называются клетками ATLCAR.κ.28. Эти клетки могут уничтожать раковые клетки лимфомы. Однако они не задерживаются в организме очень долго, поэтому их шансы на борьбу с раком неизвестны.
Предыдущие исследования показали, что новый ген можно ввести в Т-клетки, чтобы повысить их способность распознавать и убивать раковые клетки. Ген – это единица ДНК. Гены составляют химическую структуру, содержащую вашу генетическую информацию, которая может определять характеристики человека (например, цвет глаз, рост и пол). Новый ген, помещенный в Т-клетки в этом исследовании, производит антитело, называемое легкой цепью каппа. Это антитело против легкой цепи каппа обычно плавает в крови. Антитело может обнаруживать и прикрепляться к раковым клеткам, называемым клетками лимфомы, потому что они имеют вещество снаружи клеток, называемое легкими каппа-цепями.
Цель этого исследования — определить, является ли прием клеток ATLCAR.κ.28 безопасным и переносимым, а также узнать больше о побочных эффектах и о том, насколько эти клетки эффективны в борьбе с лимфомой. Сначала врачи-исследователи протестируют разные дозы ATLCAR.κ.28, чтобы определить, какая доза безопаснее для пациентов с лимфомой. Как только будет определена безопасная доза, исследовательская группа введет эту дозу большему количеству пациентов, чтобы узнать, как эти клетки влияют на раковые клетки лимфомы, и определить другие побочные эффекты, которые они могут оказывать на организм.
Клетки ATLCAR.κ.28 впервые вводятся пациентам с лимфомой. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) не одобрило использование ATLCAR.κ.28 для лечения лимфомы. Это первый шаг в определении того, поможет ли им введение ATLCAR.κ.28 другим пациентам с лимфомой в будущем.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Это исследование представляет собой одноцентровое открытое клиническое исследование фазы 1, предназначенное для определения безопасности возрастающих доз аутологичных активированных Т-лимфоцитов (АТЛ), экспрессирующих химерный антигенный рецептор, специфичный для легкой каппа-цепи иммуноглобулинов человека (CAR.κ). у субъектов с рецидивирующей/рефрактерной каппа-положительной (κ+) мантийной клеткой и индолентными неходжкинскими лимфомами (НХЛ). Во время подбора дозы до 12 субъектов получат одну инфузию продукта ATL, экспрессирующего CAR.κ, кодирующий костимулирующий эндодомен CD28 (CAR.κ.28). Начальная доза составит 5,0 × 105 клеток/кг. До 3 уровней дозы клеток CAR.κ.28 будут протестированы по крайней мере с 3 субъектами, включенными в каждую группу доз, прежде чем будет рассмотрено повышение дозы на основе частоты возникновения токсичности, ограничивающей дозу (DLT). Перед получением клеточного продукта субъектам проводят лимфодеплецию с помощью флударабина и бендамустина или циклофосфамида. Повышение дозы будет осуществляться в соответствии с модифицированной схемой 3+3. Любой уровень дозы может быть расширен до 4-9 субъектов, чтобы получить больше данных по этой дозе, или для включения субъектов, для которых произведено недостаточно клеток для включения в назначенный им более высокий уровень дозы. Если из-за расширения предполагаемая частота DLT при дозе составляет ≥0,33, исследование не будет эскалировано до следующего самого высокого уровня дозы, и рекомендуемая доза фазы 2 (RP2D) будет превышена. При необходимости в расширенную когорту будет включено до 8 субъектов на RP2D для дальнейшей оценки безопасности и эффективности клеток CAR.κ.28. Вторичные конечные точки включают оценку выживаемости без прогрессирования (ВБП), частоты ответа (RR), продолжительности ответа (DoR) и общей выживаемости (OS). Сохранение клеток CAR.κ.28 в периферической крови будет оцениваться как исследовательская цель. Окончательный RP2D, включая данные расширения, будет дозой с коэффициентом DLT, наиболее близким к 0,2.
Адаптивный перенос Т-клеток, нацеленных на легкую каппа-цепь (CAR.κ), является многообещающим методом лечения пациентов с рецидивирующей/рефрактерной к+НХЛ и показал обнадеживающую доклиническую активность [37]. Стебель CD8α, включенный в сигнальный домен CD28 внутри CAR, может улучшать персистенцию Т-клеток CAR.κ. Поэтому испытуемым в этом исследовании вводят эту недавно модифицированную версию CAR.κ.28, так что стойкость и эффективность будут улучшены по сравнению с более старой версией молекулы CAR.κ.
Мы предполагаем, что CAR.κ.28 будет хорошо переноситься субъектами с рецидивирующими/рефрактерными индолентными и агрессивными лимфомами, положительными по легкой каппа-цепи, и продемонстрирует эффективность. Мы также ожидаем, что CAR.κ.28 будет демонстрировать быструю экспансию в периферической крови в первые 2-3 недели, но также и более длительную персистенцию, чем предыдущая версия CAR.κ.28.
В этом одноцентровом исследовании фазы 1 периферическая кровь будет собираться для производства клеток CAR.κ.28 перед кондиционирующей химиотерапией у субъектов с рецидивирующей/рефрактерной к+ индолентной лимфомой, включая фолликулярную лимфому степени 1–3b, лимфому маргинальной зоны селезенки, экстранодальную лимфому. лимфома маргинальной зоны из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой, узловая лимфома маргинальной зоны и мантийно-клеточная лимфома. В течение примерно 1-2 месяцев, необходимых для продукции CAR-T-клеток, субъекты могут проходить стандартное лечение («промежуточная терапия») по усмотрению врача. Субъекты должны подписать формы согласия до того, как будут закуплены клетки, а также перед проведением лимфодеплетирующей химиотерапии и клеточного лечения. Через 2-14 дней (предпочтительно через 2-4 дня) после лимфодеплеции бендамустином и флударабином мы будем вводить клеточный продукт CAR.κ.28. Субъекты в этом исследовании будут получать клеточный продукт CAR.κ.28 в одной из трех когорт запланированного повышения дозы. Уровни доз вводимых клеток CAR.κ.28 будут находиться в диапазоне от 5,0 × 105 клеток/кг до 2 × 106 клеток/кг. Эти дозы были оценены в предыдущих исследованиях фазы 1 CAR-T-клеточных лимфоцитов [37-39], включая испытание фазы 1, нацеленное на легкую цепь каппа на злокачественных В-клетках, в котором конструкция включала костимулирующий эндодомен CD28 [37]. В расширенную когорту войдут до 8 субъектов на RP2D для дальнейшей оценки безопасности и эффективности клеток CAR.κ.28. У всех субъектов мы будем измерять персистенцию клеток CAR.κ.28 в периферической крови в разные моменты времени, измеряя уровень трансгена и анализируя фенотип.
КОНТУР
Получение клеток Периферическая кровь объемом до 300 мл (до 3 коллекций) будет получена от субъектов для получения клеток. У пациентов с неадекватным количеством лимфоцитов в периферической крови может быть выполнен лейкаферез для выделения достаточного количества Т-клеток. Параметры для афереза будут до 2 объемов крови.
Лимфоразрушающий режим Субъекты будут получать циторедуктивную схему «предварительного кондиционирования»: бендамустин 70 мг/м2/день, вводимый внутривенно, а затем флударабин 30 мг/м2/день, вводимый внутривенно в течение 3 дней подряд. Эти агенты будут вводиться в соответствии с руководящими принципами учреждения. Профилактика (например, гидратация, противорвотные средства и т. д.), необходимая перед химиотерапией флударабином и бендамустином, будет проводиться в соответствии с руководящими принципами учреждения. По усмотрению клинического исследователя, у субъектов с известной непереносимостью бендамустина в анамнезе может быть рассмотрен вопрос о лимфодеплеции циклофосфамидом в дозе 500 мг/м2/сут, вводимым внутривенно, с последующим внутривенным введением дозы флударабина 30 мг/м2/сут, вводимой в течение 3 дней подряд. . Эти агенты будут вводиться в соответствии с руководящими принципами учреждения.
Введение клеток Клеточный продукт, состоящий из клеток CAR.κ.28, будет вводиться лицензированным поставщиком медицинских услуг (медицинской сестрой онкологического отделения или врачом) путем внутривенной инъекции в течение 5–10 минут либо через периферическую, либо через центральную вену. Объем инфузии будет зависеть от концентрации клеток при замораживании и размера субъекта. Ожидаемый объем будет 1-50cc.
После лимфодеплеции субъекты, отвечающие критериям приемлемости для клеточной терапии, будут получать клетки CAR.κ.28 в течение 2-14 дней, но предпочтительно в течение 2-4 дней, после завершения схемы химиотерапии, направленной на уменьшение лимфоузлов.
Во время подбора дозы однократная доза CAR.κ.28 будет вводиться после лимфодеплеции. Уровни клеточной дозы, которые будут оцениваться, описаны ниже.
Расширенная когорта, CAR.κ.28 будет введена после лимфодеплеции. Субъекты получат RP2D.
Продолжительность терапии
Терапия LCCC1811-ATL включает инфузию одной клетки клеток CAR.K.28. Лечение по крайней мере одной инфузией будет проводиться, если:
- Субъект решает отказаться от исследуемого лечения, или
- Общие или специфические изменения в состоянии субъекта делают его неприемлемым для дальнейшего лечения, по мнению исследователя.
Продолжительность наблюдения Субъекты будут находиться под наблюдением до 15 лет для оценки RCR или до смерти, в зависимости от того, что наступит раньше. В дополнение к этому последующему наблюдению субъекты, исключенные из исследуемого лечения из-за неприемлемых нежелательных явлений, будут находиться под наблюдением до разрешения или стабилизации нежелательного явления.
Субъекты, у которых наблюдается явное прогрессирование заболевания и которые начинают альтернативную терапию после инфузии клеток, по-прежнему должны пройти сокращенные последующие процедуры.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Catherine Cheng
- Номер телефона: 919-445-4208
- Электронная почта: UNCImmunotherapy@med.unc.edu
Учебное резервное копирование контактов
- Имя: Kelly Hoye
- Номер телефона: 919-445-9676
- Электронная почта: UNCImmunotherapy@med.unc.edu
Места учебы
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Соединенные Штаты, 27599
- Рекрутинг
- Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina
-
Главный следователь:
- Natalie Grover, MD
-
Младший исследователь:
- Paul Armistead
-
Младший исследователь:
- Anne Beaven, MD
-
Младший исследователь:
- James Coghill
-
Младший исследователь:
- Christopher Dittus, MD
-
Младший исследователь:
- Gianpietro Dotti
-
Младший исследователь:
- Paul Eldridge
-
Младший исследователь:
- Katarzyna Jamieson
-
Младший исследователь:
- Emily Kassam
-
Младший исследователь:
- Grace Park
-
Младший исследователь:
- Alicia Pinto
-
Младший исследователь:
- Marcie Riches
-
Младший исследователь:
- Barbara Savoldo
-
Младший исследователь:
- Jonathan Serody, MD
-
Младший исследователь:
- Thomas Shea, MD
-
Младший исследователь:
- Benjamin Vincent
-
Младший исследователь:
- Kimberly Wehner
-
Младший исследователь:
- William Wood
-
Младший исследователь:
- Ashley Zanter
-
Контакт:
- Catherine Cheng
- Номер телефона: 919-445-4208
- Электронная почта: UNCImmunotherapy@med.unc.edu
-
Контакт:
- Kelly Hoye
- Номер телефона: 919-445-9676
- Электронная почта: UNCImmunotherapy@med.unc.edu
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
ПРИЕМЛЕМОСТЬ ТЕМА
Примечание. В период получения клеток и производства Т-клеток CAR.κ.28 субъектам разрешается получать дополнительную стандартную химиотерапию для стабилизации их заболевания, если лечащий врач считает, что это отвечает интересам субъекта. Для субъектов, нуждающихся в промежуточной химиотерапии в ожидании производства их Т-клеток CAR.κ.28, будут собраны сведения о назначенном лечении, включая дозу, частоту, количество циклов и т. д.
Критерии включения в исследование
Если не указано иное, субъекты должны соответствовать всем следующим критериям для участия в этом исследовании:
- Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации.
- Взрослые ≥18 лет.
Диагноз рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза/малой лимфоцитарной лимфомы ИЛИ гистологически подтвержденной В-клеточной НХЛ, включая следующие типы, определенные ВОЗ 2016:
Агрессивные лимфомы:
- DLBCL, не указанный иначе (NOS)
- крупноклеточная В-клеточная лимфома, богатая Т-клетками/гистиоцитами; первичная кожная ДВККЛ, ножной тип; EBV-положительный DLBCL БДУ; ДВККЛ, связанный с хроническим воспалением; лимфоматоидный гранулематоз; Крупноклеточная В-клеточная лимфома с перестройкой IRF4; внутрисосудистая крупноклеточная В-клеточная лимфома; ALK-положительная крупноклеточная В-клеточная лимфома
- Первичная медиастинальная (тимусная) крупноклеточная В-клеточная лимфома
- B-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с реаранжировкой MYC и BCL2 и/или BCL6; В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, БДУ
- В-клеточная лимфома, не поддающаяся классификации, с признаками, промежуточными между ДВККЛ и классической лимфомой Ходжкина.
- Также будет включена трансформация индолентной лимфомы или ХЛЛ в ДВККЛ.
- лимфома Беркитта
Индолентные лимфомы:
- Фолликулярная лимфома 1-3b степени
- Лимфома маргинальной зоны селезенки
- Экстранодальная лимфома маргинальной зоны из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой
- Узловая лимфома маргинальной зоны
- Лимфома из клеток мантии
- Субъекты с заболеванием центральной нервной системы (ЦНС) не будут исключены, если оно будет стабильным в течение 3 месяцев.
Субъекты с вовлечением только костного мозга имеют право
- Субъекты с рецидивом после аутологичной или аллогенной трансплантации стволовых клеток имеют право на участие в этом исследовании.
- Субъекты, которые ранее получали терапию CAR, направленную на CD19, по поводу рецидивирующего/рефрактерного заболевания, имеют право на участие в этом исследовании. Однако с момента введения субъекту CD19 CAR-T-клеток должно пройти не менее 3 месяцев.
Пациенты с агрессивными лимфомами должны иметь рецидив или рефрактерное заболевание после получения не менее 2 предшествующих линий системной терапии, включая, как минимум:
- Моноклональное антитело к CD20
- Схема химиотерапии, содержащая антрациклин (если подходит)
- Аутологичная трансплантация стволовых клеток (если это возможно)
- В случае вялотекущей лимфомы субъекты должны пройти как минимум 2 предшествующие линии терапии лимфомы.
Субъекты со специфически рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой должны пройти как минимум 2 предшествующих режима терапии, которые могут включать, помимо прочего:
- Комбинация моноклонального антитела к CD20 и алкилирующего агента, ИЛИ
- Ингибитор тирозинкиназы Брутона, ИЛИ
- Ингибитор BCL-2 в сочетании с моноклональным антителом против CD20
- Субъекты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом испытании по усмотрению исследователя.
- Каппа-положительная экспрессия в образце ткани лимфомы или CLL/SLL или каппа-рестрикция при проточной цитометрии (архивной или свежей), что подтверждается институциональным гематопатологическим стандартом (результат должен быть подтвержден во время получения клеток).
- Оценка Карновского > 60%
- Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования и в течение 6 месяцев после завершения исследования. Субъекты женского пола детородного возраста — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года. Два метода контрацепции могут состоять из: двух барьерных методов или барьерного метода плюс гормональный метод предотвращения беременности. Субъектам женского пола, способным к деторождению, также будет предложено сказать своим партнерам-мужчинам использовать презерватив.
Критерии исключения из исследования
Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев исключения, не смогут участвовать в этом исследовании (закупка, лимфодеплеция и инфузия клеток):
- Диагноз лимфоплазмоцитарной лимфомы/макроглобулинемии Вальденстрема или множественной миеломы.
- Непереносимость бендамустина или флударабина в анамнезе. Примечание: субъекты с известной непереносимостью бендамустина в анамнезе могут быть подвергнуты лимфодеплеции циклофосфамидом и флударабином по усмотрению клинического исследователя.
- Субъект беременна или кормит грудью.
- Текущее использование системных кортикостероидов в дозах ≥10 мг преднизолона в день или его эквивалента; получающие
- Активная инфекция HTLV, HCV (может ожидаться во время закупки клеток; только те образцы, которые подтверждают отсутствие активной инфекции, будут использоваться для получения трансдуцированных клеток), определенная как плохо контролируемая терапией, а также отсутствие ВИЧ-инфекции в анамнезе. Субъекты должны иметь отрицательные антитела к ВИЧ, отрицательные антитела к HTLV1 и HTLV2, отрицательный поверхностный антиген гепатита В и отрицательные антитела к ВГС или вирусную нагрузку.
- Исключаются субъекты с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В (может ожидаться во время получения клеток; только те образцы, которые подтверждают отсутствие активной инфекции, будут использоваться для создания трансдуцированных клеток). Субъекты с отрицательным результатом на поверхностный антиген гепатита В, но с положительным результатом на основные антитела к гепатиту В, должны пройти проверку на вирусную нагрузку гепатита В. Эти субъекты будут исключены, если их вирусная нагрузка положительна на исходном уровне (при тестировании во время скрининга для закупки). Субъекты, которые на исходном уровне имеют положительный результат на основные антитела и отрицательную вирусную нагрузку, будут считаться подходящими.
Критерии приемлемости, которые должны быть соблюдены до закупки
- Субъект подписал согласие на получение клеток.
Доказательства адекватной функции органов, как это определено:
- Общий билирубин
- АСТ и АЛТ < 5x ВГН
- Пульсоксиметрия >90% на комнатном воздухе
- Креатинин ≤ 2 x ВГН
- Результаты визуализации в течение 120 дней до закупки для оценки наличия активного заболевания.
- Подтвержденная каппа-положительная экспрессия в ткани лимфомы или CLL/SLL или в образце костного мозга (архивном или свежем), подтвержденном патологией.
Субъект имеет адекватную сердечную функцию, определяемую как:
- Отсутствие ЭКГ-признаков острой ишемии
- Нет ЭКГ-признаков активных, клинически значимых нарушений проводящей системы.
- Перед включением в исследование любые отклонения ЭКГ при скрининге, которые не представляют опасности для субъекта, должны быть задокументированы исследователем как незначимые с медицинской точки зрения.
- Нет неконтролируемой стенокардии или тяжелой желудочковой аритмии
- Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ)> 40% по данным ЭХО без дополнительных признаков декомпенсированной сердечной недостаточности, выполненная в течение 30 дней до забора
- У женщин детородного возраста отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до родов или документальное подтверждение того, что женщина находится в постменопаузе. Постменопаузальный статус должен быть подтвержден отсутствием менструаций в течение > 1 года.
Критерии приемлемости, которые должны быть выполнены до лимфодеплеции
- Письменное информированное согласие на участие в испытании CAR-T-клеточной терапии должно быть получено до лимфодеплеции.
- Последняя промежуточная терапия должна быть завершена не менее чем за 3 недели до лимфодеплеции. Субъекты, получившие переходную терапию, будут повторно оценены с помощью визуализации в течение 5 дней до лимфодеплеции и не менее чем через 3 недели после переходной терапии. Если пациент не получил промежуточную химиотерапию, ему сделают визуализацию в течение 10 дней до лимфодеплеции.
Перед лимфодеплецией требуется адекватная функция органов в соответствии со следующими критериями:
Адекватная функция костного мозга, определяемая по:
- АЧН >1,0 × 109/л
- Тромбоциты > 50 × 109/л, если они не связаны с вовлечением лимфомы (независимо от переливания крови в течение 7 дней после лимфодеплеции)
- Общий билирубин ≤1,5 × ВГН (субъекты с синдромом Жильбера могут быть включены в исследование, несмотря на уровень общего билирубина >1,5 мг/дл, если их конъюгированный билирубин
- АСТ и АЛТ ≤ 5× ВГН
- Пульсоксиметрия > 90% на комнатном воздухе
- Креатинин ≤2 х ВГН
- Если у субъектов проявляются какие-либо клинические признаки или симптомы сердечной дисфункции после получения промежуточной химиотерапии, им будет проведена повторная ЭКГ и ЭХО для переоценки их сердечной функции и состояния.
У женщин детородного возраста отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до лимфодеплеции или документальное подтверждение того, что женщина находится в постменопаузе или подверглась хирургической стерилизации.
Постменопаузальный статус должен быть подтвержден отсутствием менструаций в течение > 1 года.
- У субъектов с ХЛЛ/СЛЛ биопсия костного мозга в течение 28 дней до лимфодеплеции.
- Субъекты должны иметь аутологичные трансдуцированные активированные Т-клетки, соответствующие критериям приемлемости Сертификата анализа (CofA).
- Не получал никаких исследуемых препаратов или противоопухолевых вакцин в течение предыдущих шести недель до лимфодеплеции.
- Не получал химиотерапию или иммунотерапию в течение предыдущих 3 недель до лимфодеплеции.
- Субъекты могут не получать сильные ингибиторы CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин) в течение 72 часов после приема последней дозы бендамустина, так как это может увеличить концентрацию бендамустина в плазме и снизить концентрацию его метаболитов в плазме. См. http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ для обновленного списка сильных ингибиторов CYP1A2
- Субъект не принимает запрещенные или противопоказанные лекарства, указанные в протоколе. Прием противопоказанных препаратов следует прекратить не менее чем за две недели до запланированной лимфодеплеции или не позднее, чем через 5 периодов полувыведения противопоказанного препарата, в зависимости от того, что короче.
- Нет признаков неконтролируемой инфекции или сепсиса.
Критерии приемлемости, которые должны быть соблюдены перед инфузией клеток после лимфодеплеции
- Нет признаков неконтролируемой инфекции или сепсиса.
Доказательства адекватной функции органов, как это определено:
- Общий билирубин ≤2 × ВГН, если не связан с синдромом Жильбера
- АСТ < 5 × ВГН
- АЛТ < 5 × ВГН
- Креатинин ≤ 3 x ВГН
- По мнению клинического исследователя, у субъекта нет клинических признаков быстро прогрессирующего заболевания.
- Субъект является хорошим кандидатом на лечение клеточным продуктом CAR.κ.28 по усмотрению клинического исследователя.
- Субъекты, получавшие терапию мышиными антителами, должны иметь документы об отсутствии человеческих антимышиных антител (HAMA) до и в течение 8 недель после лимфодеплеции или после последней терапии мышиными антителами (в зависимости от того, что наступит раньше). Для субъектов, которые получают мышиные моноклональные антитела или химерные мышино-человеческие моноклональные антитела между приобретением и лимфодеплецией, тестирование HAMA следует проводить в течение 4 недель до лимфодеплеции и после последней дозы моноклонального антитела.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: ВАР.к.28/ВАР.к.4-1ББ
До 12 пациентов получат одну инфузию CAR.k.28.
Начальная доза будет составлять 2,5x10^5 клеток/кг каждого продукта.
До 3 уровней доз клеток CAR.k.28 будут протестированы по крайней мере с 3 пациентами, включенными в каждую группу доз, прежде чем будет рассмотрено повышение дозы на основе частоты дозоограничивающей токсичности (DLT).
В расширенную когорту войдут до 8 пациентов, получающих рекомендуемую дозу для фазы 2.
Перед проведением инфузий пациентам проводят лимфодеплецию флударабином и бендамустином.
У пациентов с известной непереносимостью бендамустина в анамнезе может быть рассмотрен вопрос о лимфодеплеции флударабином и циклофосфамидом.
|
Будут оцениваться три уровня дозы: уровень дозы 1 (5x10^5 клеток/кг), уровень дозы 2 (1x10^6) и уровень дозы 3 (2x10^6 клеток/кг).
Другие имена:
30 мг/м^2/день внутривенно в течение 3 дней подряд
Другие имена:
500 мг/м^2/день внутривенно в течение 3 дней подряд
Другие имена:
70 мг/м^2/день в течение 3 дней подряд.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников с нежелательными явлениями как показатель безопасности и переносимости клеток CAR.κ.28 ATL
Временное ограничение: 4 недели
|
Токсичность классифицируется и оценивается с использованием общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института рака (CTCAE, версия 5.0).
1 степень Легкая; бессимптомные или легкие симптомы; вмешательство не показано.
2 степень Умеренная; показано минимальное местное или неинвазивное вмешательство; ограничение инструментальной повседневной деятельности (ADL).
Степень 3 Тяжелая или значимая с медицинской точки зрения, но не угрожающая жизни; показана госпитализация или продление госпитализации; отключение; ограничение самообслуживания ADL.
4 степень Опасные для жизни последствия; показано срочное вмешательство.
Смерть 5 степени, связанная с нежелательным явлением (НЯ).
Симптомы синдрома нейротоксичности, связанной с иммунными эффекторными клетками (ICANS), будут классифицироваться в соответствии с согласованной оценкой ICANS для взрослых Американского общества трансплантации крови и костного мозга (шкала от 1-мягкой до 4-критической), а симптомы синдрома высвобождения цитокинов (CRS) будут оцениваться в соответствии с согласованной оценкой ASBMT CRS (по шкале от 1-легкая до 5-смерть).
|
4 недели
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Выживаемость без прогрессирования (ВБП) после инфузии клеток CAR.κ.28
Временное ограничение: 15 лет
|
ВБП определяется с даты введения инфузии CAR.κ.28 до прогрессирования или смерти в результате любой причины согласно пересмотренным критериям Лугано для неходжкинской лимфомы (НХЛ) и Международному семинару по хроническому лимфоцитарному лейкозу (IWCLL) для хронического Лимфоцитарный лейкоз/малая лимфоцитарная лимфома (ХЛЛ/МЛЛ).
|
15 лет
|
|
Общая выживаемость (ОВ) после введения клеток CAR.κ.28
Временное ограничение: 15 лет
|
Общая выживаемость будет измеряться с даты введения инфузии CAR.κ.28 до даты смерти.
|
15 лет
|
|
Частота объективного ответа через 8 недель и наилучшая общая частота ответа после введения клеток CAR.κ.28
Временное ограничение: 8 недель
|
Частота объективных ответов будет определяться как частота полных ответов (ПО) + частичных ответов (ЧО) через 8 недель после инфузии CAR.κ.28 в соответствии с пересмотренными критериями Лугано для неходжкинской лимфомы (НХЛ).
Для пациентов с хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой (ХЛЛ/МЛЛ) частота ПР+ЧО будет определяться критериями Международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу (IWCLL) через 8 недель после инфузии CAR.κ.28.
|
8 недель
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Продолжительность ответа после введения клеток CAR.κ.28
Временное ограничение: 15 лет
|
Продолжительность ответа будет определяться как время с момента документирования ответа опухоли в соответствии с критериями Лугано для неходжкинской лимфомы (НХЛ) или Международным семинаром по хроническому лимфоцитарному лейкозу (IWCLL) для хронического лимфолейкоза/малой лимфоцитарной лимфомы (ХЛЛ/МЛЛ).
|
15 лет
|
Соавторы и исследователи
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Natalie Grover, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
Публикации и полезные ссылки
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Новообразования
- Заболевания иммунной системы
- Новообразования по гистологическому типу
- Лимфатические заболевания
- Лимфопролиферативные заболевания
- Иммунопролиферативные заболевания
- Лимфома, неходжкинская
- Лимфома, В-клеточная
- Гемики и лимфатические заболевания
- Лимфома
- Лимфома, фолликулярная
- Лимфома, мантийно-клеточная
- Лимфома, B-клетки, маргинальная зона
- Органические химические вещества
- Гетероциклические соединения
- Бензимидазолы
- Гетероциклические соединения, 2-кольцо
- Гетероциклические соединения, слитое кольцо
- Углеводороды
- Кислоты, ациклические
- Карбоновые кислоты
- Фосфорамид горчицы
- Азотные соединения горчицы
- Горчичные соединения
- Углеводороды, галогенированные
- Фосфорамиды
- Соединения органофосфора
- Бутират
- Бендамустин гидрохлорид
- Циклофосфамид
- флударабин
- Флударабин фосфат
Другие идентификационные номера исследования
- LCCC 1811-ATL
- R01CA193140-01 (Грант/контракт NIH США)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .