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Untersuchung von T-Lymphozyten des chimären Kappa-Antigenrezeptors (CAR), die die Kappa- und CD28-CARs bei rezidiviertem/refraktärem Kappa+-Non-Hodgkin-Lymphom und chronischer lymphatischer Leukämie/kleinem lymphatischem Lymphom koexprimieren.

16. Januar 2026 aktualisiert von: UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Phase-1-Studie zur Verabreichung von T-Lymphozyten, die den chimären Kappa-Antigenrezeptor (CAR) und die CD28-Endodomäne bei rezidiviertem/refraktärem Kappa+-Non-Hodgkin-Lymphom und chronischer lymphatischer Leukämie/kleinem lymphatischem Lymphom exprimieren.

Diese Studie wird sowohl T-Zellen als auch Antikörper kombinieren, um eine wirksamere Behandlung zu entwickeln. Die in dieser Studie getestete Behandlung verwendet modifizierte T-Zellen, sogenannte Autologous T Lymphocyte Chimeric Antigen Receptor (ATLCAR)-Zellen, die gegen den Kappa-Leichtketten-Antikörper auf Krebszellen gerichtet sind. Für diese Studie wurde der Anti-Kappa-Leichtketten-Antikörper so verändert, dass ein Teil davon jetzt nicht mehr frei im Blut schwimmt, sondern mit den T-Zellen verbunden ist. Nur der Teil des Antikörpers, der an den Lymphomzellen haftet, wird an die T-Zellen gebunden. Wenn ein Antikörper auf diese Weise mit einer T-Zelle verbunden wird, spricht man von einem chimären Rezeptor. Die chimären (Kombinations-)Rezeptor-aktivierten T-Zellen der leichten Kappa-Kette werden ATLCAR.κ.28-Zellen genannt. Diese Zellen sind möglicherweise in der Lage, Lymphom-Krebszellen zu zerstören. Sie verbleiben jedoch nicht sehr lange im Körper, so dass ihre Chancen, den Krebs zu bekämpfen, unbekannt sind.

Frühere Studien haben gezeigt, dass ein neues Gen in T-Zellen eingebracht werden kann, um ihre Fähigkeit zur Erkennung und Abtötung von Krebszellen zu erhöhen. Ein Gen ist eine Einheit der DNA. Gene bilden die chemische Struktur, die Ihre genetischen Informationen trägt, die menschliche Eigenschaften (d. h. Augenfarbe, Größe und Geschlecht) bestimmen können. Das neue Gen, das in dieser Studie in die T-Zellen eingebracht wird, erzeugt einen Antikörper, der als Anti-Kappa-Leichtkette bezeichnet wird. Dieser Anti-Kappa-Leichtketten-Antikörper schwimmt normalerweise im Blut herum. Der Antikörper kann Krebszellen, die Lymphomzellen genannt werden, erkennen und sich daran festhalten, weil sie eine Substanz auf der Außenseite der Zellen haben, die als Kappa-Leichtketten bezeichnet wird.

Ziel dieser Studie ist es, festzustellen, ob die Verabreichung der ATLCAR.κ.28-Zellen sicher und verträglich ist, und mehr über die Nebenwirkungen und die Wirksamkeit dieser Zellen bei der Bekämpfung von Lymphomen zu erfahren. Zunächst werden die Studienärzte verschiedene Dosen von ATLCAR.κ.28 testen, um festzustellen, welche Dosis für die Anwendung bei Lymphompatienten sicherer ist. Sobald eine sichere Dosis identifiziert ist, wird das Studienteam diese Dosis weiteren Patienten verabreichen, um zu erfahren, wie diese Zellen Lymphom-Krebszellen beeinflussen, und um andere Nebenwirkungen zu identifizieren, die sie möglicherweise auf den Körper haben.

Dies ist das erste Mal, dass Patienten mit Lymphomen ATLCAR.κ.28-Zellen verabreicht werden. Die Food and Drug Administration (FDA) hat die Verabreichung von ATLCAR.κ.28 zur Behandlung von Lymphomen nicht genehmigt. Dies ist der erste Schritt, um festzustellen, ob die Verabreichung von ATLCAR.κ.28 an andere mit Lymphomen in Zukunft ihnen helfen wird.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Bei dieser Studie handelt es sich um eine offene klinische Studie der Phase 1 an einem Zentrum, die darauf ausgelegt ist, die Sicherheit steigender Dosen autologer aktivierter T-Lymphozyten (ATLs) zu bestimmen, die den chimären Antigenrezeptor exprimieren, der für die Kappa-Leichtkette menschlicher Immunglobuline (CAR.κ) spezifisch ist. bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Kappa-positivem (κ+) Mantelzell- und indolentem Non-Hodgkin-Lymphom (NHL). Während der Dosisfindung erhalten bis zu 12 Probanden eine einzelne Infusion des ATL-Produkts, das das CAR.κ exprimiert, das die kostimulatorische CD28-Endodomäne (CAR.κ.28) codiert. Die Anfangsdosis beträgt 5,0 × 10 5 Zellen/kg. Bis zu 3 Dosisstufen von CAR.κ.28-Zellen werden mit mindestens 3 Probanden getestet, die in jede Dosiskohorte aufgenommen werden, bevor eine Dosiseskalation basierend auf dem Auftreten von dosislimitierender Toxizität (DLT) in Betracht gezogen wird. Vor Erhalt des Zellprodukts werden die Probanden einer Lymphdepletion mit Fludarabin und Bendamustin oder Cyclophophamid unterzogen. Die Dosiseskalation wird durch das modifizierte 3+3-Design geleitet. Jede Dosisstufe kann auf 4–9 Probanden erweitert werden, um mehr Daten bei dieser Dosis zu erhalten, oder um Probanden einzubeziehen, für die nicht genügend Zellen hergestellt werden, um sich für die ihnen zugewiesene höhere Dosisstufe anzumelden. Wenn aufgrund der Erweiterung die geschätzte DLT-Rate bei einer Dosis ≥0,33 ist, würde die Studie nicht auf die nächsthöhere Dosisstufe eskalieren und die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) würde überschritten werden. Bei Bedarf wird eine Erweiterungskohorte bis zu 8 Probanden am RP2D einschreiben, um die Sicherheit und Wirksamkeit von CAR.κ.28-Zellen weiter zu bewerten. Sekundäre Endpunkte umfassen die Bewertung des progressionsfreien Überlebens (PFS), der Ansprechrate (RR), der Dauer des Ansprechens (DoR) und des Gesamtüberlebens (OS). Als Forschungsziel wird die Persistenz von CAR.κ.28-Zellen im peripheren Blut bewertet. Die endgültige RP2D einschließlich Expansionsdaten ist die Dosis mit der DLT-Rate, die am nächsten bei 0,2 liegt.

Der adoptive Transfer von T-Zellen, die auf die leichte Kappa-Kette (CAR.κ) abzielen, ist eine vielversprechende Behandlung für Patienten mit rezidiviertem/refraktärem κ + NHL und hat ermutigende präklinische Aktivitäten gezeigt [37]. Der in die CD28-Signalisierungsdomäne innerhalb des CAR eingebaute CD8α-Stiel kann die Persistenz der CAR.κ-T-Zellen verbessern. Daher wird den Probanden in dieser Studie diese neu modifizierte Version von CAR.κ.28 infundiert, sodass die Persistenz und Wirksamkeit im Vergleich zur älteren Version des CAR.κ-Moleküls verbessert werden.

Wir gehen davon aus, dass CAR.κ.28 von Patienten mit rezidivierenden/refraktären indolenten und aggressiven Lymphomen, die positiv für die Kappa-Leichtkette sind, gut vertragen wird und Wirksamkeit zeigt. Wir gehen auch davon aus, dass CAR.κ.28 in den ersten 2 bis 3 Wochen eine schnelle Expansion im peripheren Blut, aber auch eine längerfristige Persistenz als die vorherige Version von CAR.κ.28 zeigen wird.

In dieser monozentrischen Phase-1-Studie wird peripheres Blut zur Produktion von CAR.κ.28-Zellen vor konditionierender Chemotherapie bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem indolentem κ+-Lymphom, einschließlich follikulärem Lymphom Grad 1-3b, Milz-Marginalzonen-Lymphom, extranodal, entnommen Marginalzonen-Lymphom des Schleimhaut-assoziierten lymphatischen Gewebes, nodales Marginalzonen-Lymphom und Mantelzell-Lymphom. Während der ungefähr 1-2 Monate, die für die Produktion von CAR-T-Zellen erforderlich sind, können sich die Probanden nach Ermessen des Arztes einer Standardbehandlung ("Überbrückungstherapie") unterziehen. Die Probanden müssen Einverständniserklärungen unterschreiben, bevor Zellen beschafft werden, und erneut, bevor sie sich einer lymphodepletierenden Chemotherapie und Zellbehandlung unterziehen. 2-14 Tage (vorzugsweise 2-4 Tage) nach der Lymphodepletion mit Bendamustin und Fludarabin werden wir das CAR.κ.28-Zellprodukt infundieren. Die Probanden in dieser Studie erhalten das CAR.κ.28-Zellprodukt in einer der drei geplanten Dosiseskalationskohorten. Die Dosisniveaus der verabreichten CAR.κ.28-Zellen liegen im Bereich zwischen 5,0 × 10 5 Zellen/kg und 2 × 10 6 Zellen/kg. Diese Dosen wurden in früheren Phase-1-Studien mit CAR-T-Zell-Lymphozyten [37-39] bewertet, einschließlich einer Phase-1-Studie, die auf die Kappa-Leichtkette auf malignen B-Zellen abzielte, in der das Konstrukt die co-stimulatorische CD28-Endodomäne enthielt [37]. Eine Erweiterungskohorte wird bis zu 8 Probanden am RP2D einschreiben, um die Sicherheit und Wirksamkeit von CAR.κ.28-Zellen weiter zu bewerten. Bei allen Probanden werden wir die Persistenz von CAR.κ.28-Zellen im peripheren Blut zu verschiedenen Zeitpunkten messen, indem wir den Spiegel des Transgens messen und phänotypische Analysen durchführen.

GLIEDERUNG

Zellbeschaffung Peripheres Blut, bis zu 300 ml (in bis zu 3 Entnahmen) wird von Probanden für die Zellbeschaffung erhalten. Bei Patienten mit unzureichender Lymphozytenzahl im peripheren Blut kann eine Leukapherese durchgeführt werden, um ausreichend T-Zellen zu isolieren. Die Parameter für die Apherese betragen bis zu 2 Blutvolumina.

Lymphodepletionsregime Die Probanden erhalten ein „präkonditionierendes“ zytoreduktives Regime mit Bendamustin 70 mg/m2/Tag intravenös verabreicht, gefolgt von Fludarabin 30 mg/m2/Tag intravenös verabreicht über 3 aufeinanderfolgende Tage. Diese Mittel werden gemäß den institutionellen Richtlinien verabreicht. Eine Prophylaxe (z. B. Flüssigkeitszufuhr, Antiemetika usw.), die vor einer Fludarabin- und Bendamustin-Chemotherapie erforderlich ist, wird gemäß den Richtlinien der Institution bereitgestellt. Nach Ermessen des klinischen Prüfarztes kann bei Patienten mit bekannter Bendamustin-Unverträglichkeit in der Anamnese eine Lymphdepletion mit Cyclophosphamid 500 mg/m2/Tag intravenös verabreicht gefolgt von einer intravenösen Dosis Fludarabin 30 mg/m2/Tag, verabreicht über 3 aufeinanderfolgende Tage, in Betracht gezogen werden . Diese Mittel werden gemäß den institutionellen Richtlinien verabreicht.

Zellverabreichung Das aus CAR.κ.28-Zellen bestehende Zellprodukt wird von einem zugelassenen Gesundheitsdienstleister (Onkologiekrankenschwester oder Arzt) durch intravenöse Injektion über 5 – 10 Minuten entweder über einen peripheren oder einen zentralen Zugang verabreicht. Das Infusionsvolumen hängt von der Konzentration der Zellen im gefrorenen Zustand und der Größe des Patienten ab. Das erwartete Volumen wird 1-50cc sein.

Nach Lymphdepletion erhalten Probanden, die die Eignungskriterien für die Zelltherapie erfüllen, CAR.κ.28-Zellen innerhalb von 2–14 Tagen, vorzugsweise jedoch innerhalb von 2–4 Tagen, nach Abschluss des Chemotherapieschemas zur Lymphodepletion.

Während der Dosisfindung wird eine Einzeldosis CAR.κ.28 nach Lymphodepletion verabreicht. Die zu bewertenden Zelldosisniveaus sind unten aufgeführt.

Die Expansionskohorte CAR.κ.28 wird nach Lymphodepletion verabreicht. Die Probanden erhalten das RP2D.

Dauer der Therapie

Die Therapie bei LCCC1811-ATL umfasst eine Einzelzellinfusion von CAR.K.28-Zellen. Die Behandlung wird mit mindestens einer Infusion verabreicht, es sei denn:

  • Das Subjekt beschließt, die Studienbehandlung abzubrechen, oder
  • Allgemeine oder spezifische Veränderungen im Zustand des Probanden machen den Probanden nach Einschätzung des Untersuchers für eine weitere Behandlung unannehmbar.

Dauer der Nachbeobachtung Die Probanden werden bis zu 15 Jahre für die RCR-Bewertung oder bis zum Tod nachbeobachtet, je nachdem, was zuerst eintritt. Zusätzlich zu dieser Nachsorge werden Probanden, die wegen inakzeptabler unerwünschter Ereignisse aus der Studienbehandlung ausgeschlossen wurden, bis zur Auflösung oder Stabilisierung des unerwünschten Ereignisses nachbeobachtet.

Patienten, bei denen eine eindeutige Krankheitsprogression auftritt und die nach Erhalt einer Zellinfusion mit einer alternativen Therapie beginnen, müssen weiterhin verkürzte Nachsorgeverfahren durchführen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

20

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27599
        • Rekrutierung
        • Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina
        • Hauptermittler:
          • Natalie Grover, MD
        • Unterermittler:
          • Paul Armistead
        • Unterermittler:
          • Anne Beaven, MD
        • Unterermittler:
          • James Coghill
        • Unterermittler:
          • Christopher Dittus, MD
        • Unterermittler:
          • Gianpietro Dotti
        • Unterermittler:
          • Paul Eldridge
        • Unterermittler:
          • Katarzyna Jamieson
        • Unterermittler:
          • Emily Kassam
        • Unterermittler:
          • Grace Park
        • Unterermittler:
          • Alicia Pinto
        • Unterermittler:
          • Marcie Riches
        • Unterermittler:
          • Barbara Savoldo
        • Unterermittler:
          • Jonathan Serody, MD
        • Unterermittler:
          • Thomas Shea, MD
        • Unterermittler:
          • Benjamin Vincent
        • Unterermittler:
          • Kimberly Wehner
        • Unterermittler:
          • William Wood
        • Unterermittler:
          • Ashley Zanter
        • Kontakt:
        • Kontakt:

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

TEILNAHMEBERECHTIGUNG

Hinweis: Während der Zeit der Zellbeschaffung und CAR.κ.28-T-Zellproduktion dürfen die Probanden eine zusätzliche Standard-Chemotherapie erhalten, um ihre Krankheit zu stabilisieren, wenn der behandelnde Arzt der Ansicht ist, dass dies im besten Interesse des Probanden ist. Für Probanden, die eine Überbrückungschemotherapie benötigen, während sie auf die Herstellung ihrer CAR.κ.28-T-Zellen warten, werden Einzelheiten zu den verabreichten Behandlungen, einschließlich Dosis, Häufigkeit, Anzahl der Zyklen usw., erfasst.

Einschlusskriterien für die Studie

Sofern nicht anders angegeben, müssen die Probanden alle folgenden Kriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

  1. Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen.
  2. Erwachsene ≥18 Jahre.

  3. Diagnose von rezidivierter/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie/kleinem lymphatischem Lymphom ODER histologisch bestätigtem B-Zell-NHL, einschließlich der folgenden von der WHO 2016 definierten Typen:

    Aggressive Lymphome:

    • DLBCL nicht anders angegeben (NOS)
    • T-Zell-/histiozytenreiches großzelliges B-Zell-Lymphom; primär kutanes DLBCL, Beintyp; EBV-positive DLBCL NOS; DLBCL im Zusammenhang mit chronischer Entzündung; lymphomatoide Granulomatose; Großes B-Zell-Lymphom mit IRF4-Umlagerung; intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom; ALK-positives großzelliges B-Zell-Lymphom
    • Primäres mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom
    • Hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerung; hochgradiges B-Zell-Lymphom, NOS
    • B-Zell-Lymphom, nicht klassifizierbar, mit Merkmalen, die zwischen DLBCL und klassischem Hodgkin-Lymphom liegen
    • Die Transformation von indolentem Lymphom oder CLL zu DLBCL wird ebenfalls eingeschlossen sein
    • Burkitt-Lymphom

    Indolente Lymphome:

    • Follikuläres Lymphom Grad 1-3b
    • Marginalzonen-Lymphom der Milz
    • Extranodales Marginalzonen-Lymphom des Schleimhaut-assoziierten lymphatischen Gewebes
    • Nodales Marginalzonen-Lymphom
    • Mantelzell-Lymphom
    • Patienten mit einer Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) werden nicht ausgeschlossen, solange sie seit 3 ​​Monaten stabil ist

    Probanden mit ausschließlicher Beteiligung des Knochenmarks sind geeignet

  4. Patienten, die nach einer autologen oder allogenen Stammzelltransplantation einen Rückfall erlitten haben, sind für diese Studie geeignet.
  5. Probanden, die zuvor CD19-gerichtete CAR-Therapien für rezidivierende/refraktäre Erkrankungen erhalten haben, sind für diese Studie geeignet. Es müssen jedoch mindestens 3 Monate vergangen sein, seit der Proband CD19 CAR-T-Zellen erhalten hat.

  6. Patienten mit aggressiven Lymphomen müssen einen Rückfall oder eine refraktäre Erkrankung haben, nachdem sie mindestens 2 vorherige systemische Therapielinien erhalten haben, einschließlich mindestens:

    • Ein monoklonaler Anti-CD20-Antikörper
    • Ein anthrazyklinhaltiges Chemotherapieschema (falls geeignet)
    • Eine autologe Stammzelltransplantation (falls geeignet)
  7. Bei indolenten Lymphomen müssen die Patienten mindestens 2 vorherige Therapielinien für ihr Lymphom erhalten haben

  8. Patienten mit spezifisch rezidivierter/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie/kleinem lymphatischem Lymphom müssen mindestens 2 vorherige Therapieschemata erhalten haben, die Folgendes beinhalten können, aber nicht darauf beschränkt sind:

    • Eine Kombination aus einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper und einem Alkylierungsmittel, OR
    • Ein Tyrosinkinase-Inhibitor von Bruton, OR
    • Ein BCL-2-Inhibitor in Kombination mit einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper
  9. Patienten mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen kann, sind nach Ermessen des Prüfarztes für diese Studie geeignet.
  10. Kappa-positiver Ausdruck in einer Lymphom- oder CLL/SLL-Gewebeprobe oder Kappa-Restriktion in der Durchflusszytometrie (archiviert oder frisch), wie durch den institutionellen Hämatopathologie-Standard bestätigt (Ergebnis muss zum Zeitpunkt der Zellbeschaffung bestätigt werden).
  11. Karnofsky-Score von > 60 %
  12. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie und für 6 Monate nach Abschluss der Studie auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten. Die beiden Verhütungsmethoden können sich zusammensetzen aus: zwei Barrieremethoden oder einer Barrieremethode plus einer hormonellen Methode zur Schwangerschaftsverhütung. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter werden auch angewiesen, ihren männlichen Partnern zu sagen, dass sie ein Kondom benutzen sollen.

Ausschlusskriterien für die Studie

Probanden, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, können nicht an dieser Studie teilnehmen (Beschaffung, Lymphdepletion und Zellinfusion):

  1. Eine Diagnose von lymphoplasmatischem Lymphom/Waldenstrom-Makroglobulinämie oder multiplem Myelom.
  2. Eine Geschichte der Intoleranz gegenüber Bendamustin oder Fludarabin. Hinweis: Patienten mit bekannter Bendamustin-Unverträglichkeit in der Anamnese können nach Ermessen des klinischen Prüfarztes für eine Lymphdepletion mit Cyclophosphamid und Fludarabin in Betracht gezogen werden.
  3. Das Subjekt ist schwanger oder stillt.
  4. Aktuelle Anwendung von systemischen Kortikosteroiden in Dosen von ≥ 10 mg Prednison täglich oder dessen Äquivalent; die Empfangenden
  5. Aktive Infektion mit HTLV, HCV (kann zum Zeitpunkt der Zellbeschaffung anhängig sein; nur die Proben, die das Fehlen einer aktiven Infektion bestätigen, werden zur Generierung transduzierter Zellen verwendet), definiert als nicht gut durch die Therapie kontrolliert, sowie keine HIV-Vorgeschichte. Die Probanden müssen einen negativen HIV-Antikörper, negative HTLV1- und HTLV2-Antikörper, ein negatives Hepatitis-B-Oberflächenantigen und einen negativen HCV-Antikörper oder eine negative Viruslast aufweisen.
  6. Probanden, die positiv auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen sind (kann zum Zeitpunkt der Zellbeschaffung ausstehend sein; nur solche Proben, die das Fehlen einer aktiven Infektion bestätigen, werden zur Generierung transduzierter Zellen verwendet) sind ausgeschlossen. Bei Probanden, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen-negativ, aber Hepatitis-B-Core-Antikörper-positiv sind, muss ihre Hepatitis-B-Viruslast überprüft werden. Diese Probanden werden ausgeschlossen, wenn ihre Viruslast zu Studienbeginn positiv ist (wenn sie während des Screenings für die Beschaffung getestet werden). Probanden, die zu Studienbeginn positiv auf Kernantikörper und negativ auf die Viruslast sind, gelten als geeignet.

Eignungskriterien, die vor der Beschaffung erfüllt werden müssen

  1. Das Subjekt hat eine Zustimmung zur Zellbeschaffung unterschrieben.

  2. Nachweis einer ausreichenden Organfunktion im Sinne von:

    • Gesamt-Bilirubin
    • AST und ALT < 5x ULN
    • Pulsoximetrie von >90 % an Raumluft
    • Kreatinin ≤ 2 x ULN
  3. Bildgebungsergebnisse innerhalb von 120 Tagen vor der Beschaffung, um das Vorhandensein einer aktiven Krankheit zu beurteilen.
  4. Bestätigte kappa-positive Expression auf Lymphom- oder CLL/SLL-Gewebe oder Knochenmarksprobe (archiviert oder frisch), wie durch Pathologie bestätigt.

  5. Das Subjekt hat eine angemessene Herzfunktion, definiert als:

    • Kein EKG-Hinweis auf akute Ischämie
    • Kein EKG-Hinweis auf aktive, klinisch signifikante Anomalien des Reizleitungssystems
    • Vor Studieneintritt muss jede EKG-Anormalität beim Screening, die nicht als Risiko für den Probanden empfunden wird, vom Prüfarzt als medizinisch nicht signifikant dokumentiert werden
    • Keine unkontrollierte Angina pectoris oder schwere ventrikuläre Arrhythmie
    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 40 %, gemessen mit ECHO, ohne zusätzliche Hinweise auf eine dekompensierte Herzinsuffizienz, durchgeführt innerhalb von 30 Tagen vor der Beschaffung
  6. Bei Frauen im gebärfähigen Alter negativer Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden vor der Beschaffung oder Dokumentation, dass das Subjekt postmenopausal ist. Der postmenopausale Status muss durch Dokumentation des Ausbleibens der Menstruation für > 1 Jahr bestätigt werden.

Eignungskriterien, die vor der Lymphodepletion erfüllt werden müssen

  1. Vor der Lymphodepletion muss eine schriftliche Einverständniserklärung zur Aufnahme in die CAR-T-Zelltherapiestudie eingeholt werden.
  2. Die letzte Überbrückungstherapie sollte mindestens 3 Wochen vor Lymphdepletion abgeschlossen sein. Patienten, die eine Überbrückungstherapie erhalten haben, werden innerhalb von 5 Tagen vor der Lymphodepletion und mindestens 3 Wochen nach der Überbrückungstherapie mit Bildgebung erneut untersucht. Wenn ein Patient keine Überbrückungs-Chemotherapie erhalten hat, wird er innerhalb von 10 Tagen vor der Lymphodepletion bildgebend behandelt.

  3. Vor der Lymphodepletion ist eine angemessene Organfunktion gemäß den folgenden Kriterien erforderlich:

    • Angemessene Knochenmarkfunktion, definiert durch:

      • ANC >1,0 × 109/l
      • Thrombozyten > 50 × 109/l, sofern nicht im Zusammenhang mit einer Lymphombeteiligung (unabhängig von einer Transfusion innerhalb von 7 Tagen nach Lymphdepletion)
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (Personen mit Gilbert-Syndrom können trotz eines Gesamtbilirubinspiegels > 1,5 mg/dL aufgenommen werden, wenn ihr konjugiertes Bilirubin ist
    • AST und ALT ≤ 5× ULN
    • Pulsoximetrie von > 90 % an Raumluft
    • Kreatinin ≤2 x ULN
    • Wenn Patienten nach Erhalt einer Überbrückungs-Chemotherapie klinische Anzeichen oder Symptome einer Herzfunktionsstörung aufweisen, werden sie einem wiederholten EKG und ECHO unterzogen, um ihre Herzfunktion und ihren Status neu zu bewerten

  4. Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter ein negativer Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden vor Lymphdepletion oder Dokumentation, dass die Probandin postmenopausal ist oder chirurgisch sterilisiert wurde.

    Der postmenopausale Status muss durch Dokumentation des Ausbleibens der Menstruation für > 1 Jahr bestätigt werden.

  5. Bei Patienten mit CLL/SLL eine Knochenmarkbiopsie innerhalb von 28 Tagen vor Lymphdepletion.
  6. Die Probanden müssen autologe transduzierte aktivierte T-Zellen haben, die die Akzeptanzkriterien des Analysezertifikats (CofA) erfüllen.
  7. Hat in den letzten sechs Wochen vor der Lymphodepletion keine Prüfsubstanzen oder Tumorimpfstoffe erhalten.
  8. Hat in den letzten 3 Wochen vor der Lymphodepletion keine Chemotherapie oder Immuntherapie erhalten.
  9. Die Patienten dürfen bis zu 72 Stunden nach der letzten Bendamustin-Dosis keine starken CYP1A2-Inhibitoren (z. B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin) erhalten, da diese die Plasmakonzentrationen von Bendamustin erhöhen und die Plasmakonzentrationen seiner Metaboliten verringern können. Siehe http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ für eine aktualisierte Liste starker Inhibitoren von CYP1A2
  10. Das Subjekt nimmt keine verbotenen oder kontraindizierten Medikamente ein, die im Protokoll aufgeführt sind. Kontraindizierte Medikamente sollten mindestens zwei Wochen vor der geplanten Lymphdepletion oder mindestens 5 Halbwertszeiten der kontraindizierten Medikamente abgesetzt werden, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
  11. Kein Hinweis auf eine unkontrollierte Infektion oder Sepsis.

Eignungskriterien, die vor der Zellinfusion nach Lymphodepletion erfüllt werden müssen

  1. Kein Hinweis auf eine unkontrollierte Infektion oder Sepsis.

  2. Nachweis einer ausreichenden Organfunktion im Sinne von:

    1. Gesamtbilirubin ≤2 × ULN, sofern nicht auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen
    2. AST < 5 × ULN
    3. ALT < 5 × ULN
    4. Kreatinin ≤ 3 x ULN
  3. Das Subjekt hat nach Meinung des klinischen Prüfarztes keinen klinischen Hinweis auf eine schnell fortschreitende Krankheit.
  4. Das Subjekt ist nach Ermessen des klinischen Prüfarztes ein guter Kandidat für die Behandlung mit dem CAR.κ.28-Zellprodukt.
  5. Probanden, die eine Therapie mit murinen Antikörpern erhalten haben, müssen vor und innerhalb von 8 Wochen nach Lymphodepletion oder nach ihrer letzten murinen Antikörpertherapie (je nachdem, was am kürzesten ist) dokumentiert sein, dass keine humanen Anti-Maus-Antikörper (HAMA) vorhanden sind. Bei Probanden, die murine monoklonale Antikörper oder murine-humane chimäre monoklonale Antikörper zwischen der Beschaffung und der Lymphodepletion erhalten, sollten HAMA-Tests innerhalb von 4 Wochen vor der Lymphodepletion und nach der letzten Dosis monoklonaler Antikörper durchgeführt werden.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: CAR.k.28/CAR.k.4-1BB
Bis zu 12 Patienten erhalten eine einzige CAR.k.28-Infusion. Die Anfangsdosis beträgt 2,5 x 10^5 Zellen/kg jedes Produkts. Bis zu 3 Dosisstufen von CAR.k.28-Zellen werden mit mindestens 3 Patienten getestet, die in jede Dosiskohorte aufgenommen werden, bevor eine Dosiseskalation basierend auf dem Auftreten von dosislimitierender Toxizität (DLT) in Betracht gezogen wird. Eine Expansionskohorte wird bis zu 8 Patienten mit der empfohlenen Phase-2-Dosis aufnehmen. Vor Erhalt der Infusionen werden die Patienten einer Lymphdepletion mit Fludarabin und Bendamustin unterzogen. Patienten mit bekannter Bendamustin-Unverträglichkeit in der Anamnese können für eine Lymphdepletion mit Fludarabin und Cyclophosphamid in Betracht gezogen werden.
Arzneimittel: AUTO.k.28
Es werden drei Dosisstufen bewertet: Dosisstufe 1 (5 x 10^5 Zellen/kg), Dosisstufe 2 (1 x 10^6) und Dosisstufe 3 (2 x 10^6 Zellen/kg).
Andere Namen:
  • Chimärer Kappa-Antigenrezeptor und CD28-Endodomäne
Arzneimittel: Fludarabin
30 mg/m^2/Tag IV für 3 aufeinanderfolgende Tage
Andere Namen:
  • FLUDARA
Arzneimittel: Cyclophosphamid
500 mg/m^2/Tag IV für 3 aufeinanderfolgende Tage
Andere Namen:
  • Cytoxan
Arzneimittel: Bendamustin
70 mg/m^2/Tag, verabreicht an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.
Andere Namen:
  • Bendeka, Treanda

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen als Maß für die Sicherheit und Verträglichkeit von CAR.κ.28 ATL-Zellen
Zeitfenster: 4 Wochen
Die Toxizität wird anhand der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, Version 5.0) des National Cancer Institute klassifiziert und eingestuft. Grad 1 mild; asymptomatische oder milde Symptome; Eingriff nicht angezeigt. Grad 2 mäßig; minimaler, lokaler oder nichtinvasiver Eingriff angezeigt; Einschränkung der instrumentellen Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL). Grad 3 Schwerwiegend oder medizinisch signifikant, aber nicht unmittelbar lebensbedrohlich; Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung des Krankenhausaufenthaltes angezeigt; Deaktivierung; Einschränkung der Selbstfürsorge ADL. Grad 4 Lebensbedrohliche Folgen; dringender Eingriff angezeigt. Grad 5 Tod im Zusammenhang mit einem unerwünschten Ereignis (AE). Die Symptome des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS) werden gemäß der ICANS-Konsensus-Einstufung der American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT) für Erwachsene (Skala von 1-leicht bis 4-kritisch) und die Symptome des Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) eingestuft gemäß ASBMT CRS Consensus Grading (einer Skala von 1 – leicht bis 5 – Tod) eingestuft werden.
4 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Progressionsfreies Überleben (PFS) nach Infusion von CAR.κ.28-Zellen
Zeitfenster: 15 Jahre
PFS ist definiert ab dem Datum der Verabreichung der CAR.κ.28-Infusion bis zum Fortschreiten oder Tod als Folge einer beliebigen Ursache gemäß den überarbeiteten Lugano-Kriterien für Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) und International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) für chronisch Lymphatische Leukämie/kleines lymphatisches Lymphom (CLL/SLL).
15 Jahre
Gesamtüberleben (OS) nach Verabreichung von CAR.κ.28-Zellen
Zeitfenster: 15 Jahre
Das Gesamtüberleben wird vom Datum der Verabreichung der CAR.κ.28-Infusion bis zum Todesdatum gemessen
15 Jahre
Objektive Ansprechrate nach 8 Wochen und beste Gesamtansprechrate nach CAR.κ.28-Zellverabreichung
Zeitfenster: 8 Wochen
Die objektive Ansprechrate wird als die Rate des vollständigen Ansprechens (CR) + partiellen Ansprechens (PR) 8 Wochen nach der CAR.κ.28-Infusion gemäß den überarbeiteten Lugano-Kriterien für das Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) definiert. Bei Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie/kleinem lymphatischem Lymphom (CLL/SLL) wird die Rate von CR + PR durch die Kriterien des International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) bis 8 Wochen nach der CAR.κ.28-Infusion definiert
8 Wochen

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Dauer des Ansprechens nach Verabreichung von CAR.κ.28-Zellen
Zeitfenster: 15 Jahre
Die Dauer des Ansprechens wird definiert als Zeit ab Dokumentation des Tumoransprechens gemäß den Lugano-Kriterien für Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) oder International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) für Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL).
15 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Mitarbeiter

National Cancer Institute (NCI)

Ermittler

  • Hauptermittler: Natalie Grover, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

12. November 2020

Primärer Abschluss (Geschätzt)

22. März 2028

Studienabschluss (Geschätzt)

22. März 2043

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

7. Januar 2020

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

7. Januar 2020

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

10. Januar 2020

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

20. Januar 2026

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

16. Januar 2026

Zuletzt verifiziert

1. Januar 2026

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • LCCC 1811-ATL
  • R01CA193140-01 (US NIH Stipendium/Vertrag)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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