Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Badanie chimerycznego receptora antygenu Kappa (CAR) limfocytów T koeksprymujących CAR Kappa i CD28 dla nawracającego/opornego chłoniaka nieziarniczego Kappa+ i przewlekłej białaczki limfocytowej/chłoniaka z małych limfocytów.

19 kwietnia 2024 zaktualizowane przez: UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Badanie fazy 1 dotyczące podawania limfocytów T wykazujących ekspresję chimerycznego receptora antygenowego Kappa (CAR) i endodomeny CD28 w przypadku nawracającego/opornego chłoniaka nieziarniczego Kappa+ i przewlekłej białaczki limfocytowej/chłoniaka z małych limfocytów.

To badanie połączy zarówno limfocyty T, jak i przeciwciała, aby stworzyć skuteczniejsze leczenie. Leczenie testowane w tym badaniu wykorzystuje zmodyfikowane komórki T zwane komórkami autologicznego chimerycznego receptora antygenu limfocytów T (ATLCAR) skierowane przeciwko przeciwciałom łańcucha lekkiego kappa na komórkach nowotworowych. W tym badaniu przeciwciało anty-kappa z łańcuchem lekkim zostało zmienione, więc zamiast unosić się swobodnie we krwi, jego część jest teraz połączona z limfocytami T. Tylko część przeciwciała, która przylega do komórek chłoniaka, jest przyłączona do komórek T. Kiedy przeciwciało łączy się w ten sposób z komórką T, nazywa się to receptorem chimerycznym. Komórki T aktywowane przez chimeryczny (połączony) łańcuch lekki kappa nazywane są komórkami ATLCAR.κ.28. Komórki te mogą być zdolne do niszczenia komórek nowotworowych chłoniaka. Nie utrzymują się jednak zbyt długo w organizmie, więc ich szanse na walkę z rakiem są nieznane.

Wcześniejsze badania wykazały, że nowy gen można umieścić w komórkach T, aby zwiększyć ich zdolność do rozpoznawania i zabijania komórek nowotworowych. Gen jest jednostką DNA. Geny tworzą strukturę chemiczną niosącą informacje genetyczne, które mogą określać cechy człowieka (tj. kolor oczu, wzrost i płeć). Nowy gen, który jest wprowadzany do limfocytów T w tym badaniu, tworzy przeciwciało zwane łańcuchem lekkim anty-kappa. To przeciwciało anty-kappa z lekkim łańcuchem zwykle unosi się we krwi. Przeciwciało może wykrywać i przyklejać się do komórek nowotworowych zwanych komórkami chłoniaka, ponieważ na zewnątrz komórek znajdują się substancje zwane łańcuchami lekkimi kappa.

Celem tego badania jest ustalenie, czy przyjmowanie komórek ATLCAR.κ.28 jest bezpieczne i tolerowane, a także poznanie skutków ubocznych i skuteczności tych komórek w zwalczaniu chłoniaka. Początkowo lekarze prowadzący badanie przetestują różne dawki ATLCAR.κ.28, aby sprawdzić, która dawka jest bezpieczniejsza do stosowania u pacjentów z chłoniakiem. Po określeniu bezpiecznej dawki zespół badawczy poda ją większej liczbie pacjentów, aby dowiedzieć się, w jaki sposób te komórki wpływają na komórki nowotworowe chłoniaka i zidentyfikować inne skutki uboczne, jakie mogą mieć na organizm.

To pierwszy przypadek podania komórek ATLCAR.κ.28 pacjentom z chłoniakiem. Food and Drug Administration (FDA) nie zatwierdziła podawania ATLCAR.κ.28 w leczeniu chłoniaka. Jest to pierwszy krok do ustalenia, czy podawanie ATLCAR.κ.28 innym chorym na chłoniaka w przyszłości będzie im pomocne.

Przegląd badań

Status

Rekrutacyjny

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Niniejsze badanie jest jednoośrodkowym, otwartym badaniem klinicznym fazy 1, mającym na celu określenie bezpieczeństwa wzrastających dawek autologicznych aktywowanych limfocytów T (ATL) wykazujących ekspresję chimerycznego receptora antygenu specyficznego dla łańcucha lekkiego kappa ludzkich immunoglobulin (CAR.κ) u pacjentów z nawracającymi/opornymi na leczenie kappa-dodatnimi (κ+) komórkami płaszcza i łagodnymi chłoniakami nieziarniczymi (NHL). Podczas ustalania dawki do 12 osobników otrzyma pojedynczą infuzję produktu ATL wyrażającego CAR.κ kodujący endodomenę kostymulującą CD28 (CAR.κ.28). Dawka początkowa będzie wynosić 5,0 × 105 komórek/kg. Do 3 poziomów dawek komórek CAR.κ.28 zostanie przetestowanych z co najmniej 3 osobnikami włączonymi do każdej kohorty dawkowania, zanim rozważy się zwiększenie dawki w oparciu o częstość występowania toksyczności ograniczającej dawkę (DLT). Przed otrzymaniem produktu komórkowego osobniki zostaną poddane limfodeplecji za pomocą fludarabiny i bendamustyny ​​lub cyklofofamidu. Zwiększanie dawki będzie kierowane przez zmodyfikowany schemat 3+3. Dowolny poziom dawki można rozszerzyć do 4-9 osobników, aby uzyskać więcej danych przy tej dawce lub aby objąć osobników, dla których wyprodukowano niewystarczającą liczbę komórek, aby zapisać się na przypisany im wyższy poziom dawki. Jeśli z powodu ekspansji szacowany wskaźnik DLT przy dawce wynosi ≥0,33, badanie nie przeniosłoby się do następnego najwyższego poziomu dawki i zostałaby przekroczona zalecana dawka fazy 2 (RP2D). W razie potrzeby kohorta ekspansji zapisze do 8 pacjentów na RP2D w celu dalszej oceny bezpieczeństwa i skuteczności komórek CAR.κ.28. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują ocenę przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS), wskaźnika odpowiedzi (RR), czasu trwania odpowiedzi (DoR) i przeżycia całkowitego (OS). Trwałość komórek CAR.κ.28 we krwi obwodowej zostanie oceniona jako cel eksploracyjny. Ostateczne RP2D, w tym dane ekspansji, będzie dawką z szybkością DLT najbliższą 0,2.

Adoptowany transfer limfocytów T ukierunkowany na łańcuch lekki kappa (CAR.κ) jest obiecującym sposobem leczenia pacjentów z nawracającym/opornym na leczenie NHL κ + i wykazuje zachęcającą aktywność przedkliniczną [37]. Łodyga CD8α włączona do domeny sygnalizacyjnej CD28 w CAR może poprawić trwałość komórek T CAR.κ. Dlatego też pacjentom w tym badaniu podaje się tę nowo zmodyfikowaną wersję CAR.κ.28, aby trwałość i skuteczność uległy poprawie w porównaniu ze starszą wersją cząsteczki CAR.κ.

Stawiamy hipotezę, że CAR.κ.28 będzie dobrze tolerowany u osobników z nawracającymi/opornymi na leczenie łagodnymi i agresywnymi chłoniakami dodatnimi pod względem łańcucha lekkiego kappa i wykaże skuteczność. Przewidujemy również, że CAR.κ.28 wykaże szybką ekspansję we krwi obwodowej w ciągu pierwszych 2-3 tygodni, ale także długoterminową trwałość niż poprzednia wersja CAR.κ.28.

W tym jednoośrodkowym badaniu fazy 1 krew obwodowa zostanie pobrana w celu wytworzenia komórek CAR.κ.28 przed chemioterapią kondycjonującą u pacjentów z nawracającym/opornym na leczenie chłoniakiem łagodnym κ+, w tym chłoniakiem grudkowym stopnia 1-3b, chłoniakiem strefy brzeżnej śledziony, chłoniakiem pozawęzłowym chłoniak strefy brzeżnej tkanki limfatycznej związanej z błoną śluzową, chłoniak węzłowy strefy brzeżnej i chłoniak z komórek płaszcza. W ciągu około 1-2 miesięcy niezbędnych do wytworzenia komórek CAR-T, osobniki mogą przechodzić standardowe leczenie ("terapia pomostowa") według uznania lekarza. Pacjenci muszą podpisać formularze zgody przed pobraniem komórek i ponownie przed poddaniem się chemioterapii limfodeplecyjnej i leczeniu komórkowemu. W 2-14 dni (najlepiej 2-4 dni) po limfodeplecji bendamustyną i fludarabiną podamy infuzję produktu komórkowego CAR.κ.28. Osobnicy w tym badaniu otrzymają produkt komórkowy CAR.κ.28 w jednej z trzech planowanych kohort eskalacji dawki. Poziomy dawek podanych komórek CAR.κ.28 będą się mieścić w zakresie od 5,0 x 105 komórek/kg do 2 x 106 komórek/kg. Dawki te oceniano we wcześniejszych badaniach fazy 1 limfocytów CAR-T [37-39], w tym w badaniu fazy 1 ukierunkowanym na łańcuch lekki kappa na złośliwych komórkach B, w którym konstrukt zawierał endodomenę kostymulującą CD28 [37]. Kohorta ekspansji zapisze do 8 pacjentów na RP2D w celu dalszej oceny bezpieczeństwa i skuteczności komórek CAR.κ.28. U wszystkich osobników będziemy mierzyć utrzymywanie się komórek CAR.κ.28 we krwi obwodowej w różnych punktach czasowych, mierząc poziom transgenu i analizy fenotypowe.

ZARYS

Pobieranie komórek Krew obwodowa, do 300 ml (w maksymalnie 3 pobraniach) zostanie pobrana od pacjentów w celu pobrania komórek. U pacjentów z niewystarczającą liczbą limfocytów we krwi obwodowej można wykonać leukaferezę w celu wyizolowania wystarczającej liczby limfocytów T. Parametry aferezy będą wynosić do 2 objętości krwi.

Schemat leczenia limfodeplecyjnego Pacjenci otrzymają „wstępny kondycjonujący” reżim cytoredukcyjny z bendamustyną w dawce 70 mg/m2/dzień podawaną dożylnie, a następnie fludarabiną w dawce 30 mg/m2/dobę podawaną dożylnie przez 3 kolejne dni. Środki te będą podawane zgodnie z wytycznymi instytucji. Profilaktyka (np. nawodnienie, leki przeciwwymiotne itp.) wymagana przed chemioterapią fludarabiną i bendamustyną zostanie zapewniona zgodnie z wytycznymi instytucji. Według uznania badacza klinicznego, u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie nietolerancją bendamustyny ​​można rozważyć limfodeplecję cyklofosfamidem w dawce 500 mg/m2 pc./dobę podawanym dożylnie, a następnie dożylnie fludarabiną w dawce 30 mg/m2 pc. . Środki te będą podawane zgodnie z wytycznymi instytucji.

Podawanie komórkowe Produkt komórkowy składający się z komórek CAR.κ.28 będzie podawany przez licencjonowanego pracownika służby zdrowia (pielęgniarkę onkologiczną lub lekarza) we wstrzyknięciu dożylnym trwającym 5–10 minut przez linię obwodową lub centralną. Objętość infuzji będzie zależała od stężenia komórek po zamrożeniu i wielkości osobnika. Oczekiwana objętość będzie wynosić 1-50 cm3.

Po limfodeplecji osobniki spełniające kryteria kwalifikacji do terapii komórkowej otrzymają komórki CAR.κ.28 w ciągu 2-14 dni, ale korzystnie w ciągu 2-4 dni, po zakończeniu schematu chemioterapii limfodeplecyjnej.

Podczas ustalania dawki pojedyncza dawka CAR.κ.28 zostanie podana po limfodeplecji. Poziomy dawek komórek, które będą oceniane, przedstawiono poniżej.

Ekspansja kohorty, CAR.κ.28 zostanie podana po limfodeplecji. Badani otrzymają RP2D.

Czas trwania terapii

Terapia w LCCC1811-ATL obejmuje pojedynczą infuzję komórek CAR.K.28. Leczenie za pomocą co najmniej jednej infuzji zostanie podane, chyba że:

  • Uczestnik zdecyduje się wycofać z badanego leczenia lub
  • Ogólne lub specyficzne zmiany w stanie podmiotu sprawiają, że podmiot nie może zostać poddany dalszemu leczeniu w ocenie badacza.

Czas trwania obserwacji Pacjenci będą obserwowani przez okres do 15 lat w celu oceny RCR lub do śmierci, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Oprócz tej obserwacji, uczestnicy usunięci z badania z powodu niedopuszczalnych zdarzeń niepożądanych będą obserwowani do czasu ustąpienia lub ustabilizowania się zdarzenia niepożądanego.

Pacjenci, u których stwierdzono jednoznaczną progresję choroby i rozpoczynają alternatywną terapię po otrzymaniu wlewu komórek, nadal muszą przejść skrócone procedury kontrolne.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Szacowany)

20

Faza

  • Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Kontakt w sprawie studiów

Kopia zapasowa kontaktu do badania

Lokalizacje studiów

  • Stany Zjednoczone
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Stany Zjednoczone, 27599
        • Rekrutacyjny
        • Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina
        • Główny śledczy:
          • Natalie Grover, MD
        • Pod-śledczy:
          • Paul Armistead
        • Pod-śledczy:
          • Anne Beaven, MD
        • Pod-śledczy:
          • James Coghill
        • Pod-śledczy:
          • Christopher Dittus, MD
        • Pod-śledczy:
          • Gianpietro Dotti
        • Pod-śledczy:
          • Paul Eldridge
        • Pod-śledczy:
          • Katarzyna Jamieson
        • Pod-śledczy:
          • Emily Kassam
        • Pod-śledczy:
          • Grace Park
        • Pod-śledczy:
          • Alicia Pinto
        • Pod-śledczy:
          • Marcie Riches
        • Pod-śledczy:
          • Barbara Savoldo
        • Pod-śledczy:
          • Jonathan Serody, MD
        • Pod-śledczy:
          • Thomas Shea, MD
        • Pod-śledczy:
          • Benjamin Vincent
        • Pod-śledczy:
          • Kimberly Wehner
        • Pod-śledczy:
          • William Wood
        • Pod-śledczy:
          • Ashley Zanter
        • Kontakt:
        • Kontakt:

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Opis

KWALIFIKOWALNOŚĆ PRZEDMIOTÓW

Uwaga: W okresie pobierania komórek i produkcji limfocytów T CAR.κ.28 pacjenci mogą otrzymać dodatkową chemioterapię standardową w celu ustabilizowania ich choroby, jeśli lekarz prowadzący uzna, że ​​leży to w najlepszym interesie pacjenta. W przypadku osobników wymagających chemioterapii pomostowej w oczekiwaniu na wytworzenie ich komórek T CAR.κ.28, zostaną zebrane szczegółowe informacje dotyczące stosowanego(ych) leczenia, w tym dawka, częstotliwość, liczba cykli itp.

Kryteria włączenia do badania

O ile nie zaznaczono inaczej, uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby wziąć udział w tym badaniu:

  1. Pisemna świadoma zgoda i zezwolenie HIPAA na ujawnienie informacji o stanie zdrowia.
  2. Dorośli ≥18 lat.

  3. Rozpoznanie nawracającej/opornej przewlekłej białaczki limfocytowej/chłoniaka z małych limfocytów LUB potwierdzonego histologicznie NHL z komórek B, w tym następujących typów zdefiniowanych przez WHO 2016:

    Agresywne chłoniaki:

    • DLBCL nie określono inaczej (NOS)
    • chłoniak z dużych limfocytów B bogaty w limfocyty T/histiocyty; pierwotna skórna DLBCL, typu kończyn dolnych; EBV-dodatni DLBCL BNO; DLBCL związany z przewlekłym stanem zapalnym; Ziarniniakowatość limfatyczna; Chłoniak z dużych komórek B z rearanżacją IRF4; wewnątrznaczyniowy chłoniak z dużych komórek B; ALK-dodatni chłoniak z dużych komórek B
    • Pierwotny chłoniak z dużych komórek B śródpiersia (grasicy).
    • Chłoniak z komórek B wysokiego stopnia z rearanżacją MYC i BCL2 i/lub BCL6; chłoniak z komórek B wysokiego stopnia, BNO
    • Chłoniak z komórek B, nieklasyfikowalny, o cechach pośrednich między DLBCL a klasycznym chłoniakiem Hodgkina
    • Uwzględniona zostanie również transformacja chłoniaka indolentnego lub CLL do DLBCL
    • Chłoniak Burkitta

    Chłoniaki indolentne:

    • Chłoniak grudkowy stopnia 1-3b
    • Chłoniak strefy brzeżnej śledziony
    • Pozawęzłowy chłoniak strefy brzeżnej tkanki limfatycznej związanej z błoną śluzową
    • Węzłowy chłoniak strefy brzeżnej
    • Chłoniak z komórek płaszcza
    • Osoby z chorobą ośrodkowego układu nerwowego (OUN) nie zostaną wykluczone, o ile choroba jest stabilna przez 3 miesiące

    Kwalifikują się pacjenci z zajęciem wyłącznie szpiku kostnego

  4. Pacjenci, u których doszło do nawrotu choroby po autologicznym lub allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych, kwalifikują się do tego badania.
  5. Do tego badania kwalifikują się osoby, które otrzymały wcześniej terapie CAR ukierunkowane na CD19 z powodu choroby nawracającej/opornej na leczenie. Jednak od otrzymania komórek CD19 CAR-T muszą upłynąć co najmniej 3 miesiące.

  6. Pacjenci z agresywnymi chłoniakami muszą mieć nawrotową lub oporną na leczenie chorobę po otrzymaniu co najmniej 2 wcześniejszych linii leczenia systemowego, w tym co najmniej:

    • Przeciwciało monoklonalne anty-CD20
    • Schemat chemioterapii zawierający antracykliny (jeśli kwalifikuje się)
    • Autologiczny przeszczep komórek macierzystych (jeśli kwalifikuje się)
  7. W przypadku chłoniaków indolentnych pacjenci musieli otrzymać wcześniej co najmniej 2 linie leczenia chłoniaka

  8. Pacjenci ze specyficznie nawracającą/oporną na leczenie przewlekłą białaczką limfocytową/chłoniakiem z małych limfocytów musieli wcześniej otrzymać co najmniej 2 schematy leczenia, które mogą obejmować między innymi:

    • Kombinacja przeciwciała monoklonalnego anty-CD20 i czynnika alkilującego, OR
    • Inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona, OR
    • Inhibitor BCL-2 w połączeniu z przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20
  9. Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu, kwalifikują się do tego badania według uznania badacza.
  10. Dodatnia ekspresja kappa w próbce tkanki chłoniaka lub CLL/SLL lub restrykcja kappa w cytometrii przepływowej (archiwalnej lub świeżej) potwierdzona standardem hematopatologii instytucji (wynik musi zostać potwierdzony w momencie pobierania komórek).
  11. Wynik Karnofsky'ego > 60%
  12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania 2 metod antykoncepcji lub być bezpłodne chirurgicznie lub powstrzymywać się od aktywności heteroseksualnej w trakcie trwania badania i przez 6 miesięcy po zakończeniu badania. Kobiety w wieku rozrodczym to kobiety, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie miesiączkowały przez > 1 rok. Dwie metody kontroli urodzeń mogą składać się z: dwóch metod barierowych lub metody barierowej plus metody hormonalnej zapobiegającej ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym zostaną również poinstruowane, aby mówiły swoim partnerom o używaniu prezerwatywy.

Kryteria wykluczenia z badania

Osoby spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia nie będą mogły uczestniczyć w tym badaniu (pobieranie, limfodeplecja i infuzja komórek):

  1. Rozpoznanie chłoniaka limfoplazmocytowego/makroglobulinemii Waldenstroma lub szpiczaka mnogiego.
  2. Historia nietolerancji na bendamustynę lub fludarabinę. Uwaga: u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie nietolerancją bendamustyny ​​można rozważyć wykonanie limfodeplecji cyklofosfamidem i fludarabiną według uznania badacza klinicznego.
  3. Podmiot jest w ciąży lub karmi piersią.
  4. Obecne stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach ≥10 mg prednizonu na dobę lub ich odpowiedników; otrzymujących
  5. Aktywna infekcja HTLV, HCV (może być w toku w momencie pobierania komórek; tylko te próbki potwierdzające brak aktywnej infekcji zostaną użyte do wytworzenia transdukowanych komórek) zdefiniowana jako nie będąca dobrze kontrolowana podczas terapii, jak również bez historii HIV. Od pacjentów wymagane jest posiadanie ujemnych przeciwciał przeciwko HIV, ujemnych przeciwciał HTLV1 i HTLV2, ujemnych antygenów powierzchniowych wirusa zapalenia wątroby typu B oraz ujemnych przeciwciał HCV lub miana wirusa.
  6. Osoby, które mają pozytywny wynik na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (mogą być w toku w czasie pobierania komórek; tylko próbki potwierdzające brak aktywnej infekcji zostaną użyte do wytworzenia transdukowanych komórek) są wykluczone. Osoby z ujemnym wynikiem na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, ale z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B muszą mieć zbadane miano wirusa zapalenia wątroby typu B. Osoby te zostaną wykluczone, jeśli ich miano wirusa będzie dodatnie na początku badania (podczas badania przesiewowego w celu pobrania). Pacjenci, u których na początku badania uzyskano dodatni wynik na obecność przeciwciał rdzeniowych i ujemny poziom miana wirusa, zostaną uznani za kwalifikujących się.

Kryteria kwalifikowalności, które należy spełnić przed udzieleniem zamówienia

  1. Tester podpisał zgodę na pobranie komórek.

  2. Dowody na prawidłową czynność narządów zgodnie z definicją:

    • Bilirubina całkowita
    • AspAT i AlAT < 5x GGN
    • Pulsoksymetria >90% na powietrzu pokojowym
    • Kreatynina ≤ 2 x GGN
  3. Wyniki badań obrazowych w ciągu 120 dni przed pobraniem w celu oceny obecności aktywnej choroby.
  4. Potwierdzona ekspresja kappa-dodatnia na próbce chłoniaka lub tkanki CLL/SLL lub szpiku kostnego (archiwalnej lub świeżej) potwierdzona patologią.

  5. Podmiot ma odpowiednią czynność serca, zdefiniowaną jako:

    • Brak dowodów EKG na ostre niedokrwienie
    • Brak dowodów EKG na aktywne, klinicznie istotne nieprawidłowości w układzie przewodzenia
    • Przed włączeniem do badania badacz musi udokumentować wszelkie nieprawidłowości w zapisie EKG podczas badania przesiewowego, które nie uznano za zagrażające uczestnikowi, jako nieistotne z medycznego punktu widzenia
    • Brak niekontrolowanej dusznicy bolesnej lub ciężkiej arytmii komorowej
    • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >40% mierzona za pomocą ECHO, bez dodatkowych cech zdekompensowanej niewydolności serca, wykonanej w ciągu 30 dni przed pobraniem
  6. U kobiet w wieku rozrodczym ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed porodem lub udokumentowanie, że pacjentka jest po menopauzie. Stan pomenopauzalny musi być potwierdzony udokumentowaniem braku miesiączki > 1 rok.

Kryteria kwalifikowalności, które należy spełnić przed limfodeplecją

  1. Pisemną świadomą zgodę na włączenie do badania terapii komórkami CAR-T należy uzyskać przed limfodeplecją.
  2. Ostatnią terapię pomostową należy zakończyć co najmniej 3 tygodnie przed limfodeplecją. Osoby, które otrzymały terapię pomostową, zostaną ponownie ocenione za pomocą obrazowania w ciągu 5 dni przed limfodeplecją i co najmniej 3 tygodnie po terapii pomostowej. Jeśli pacjent nie otrzymał chemioterapii pomostowej, zostanie poddany badaniu obrazowemu w ciągu 10 dni przed limfodeplecją.

  3. Przed limfodeplecją wymagana jest odpowiednia czynność narządów zgodnie z następującymi kryteriami:

    • Odpowiednia czynność szpiku kostnego, określona przez:

      • ANC >1,0 × 109/l
      • Płytki krwi >50 × 109/l, chyba że są związane z zajęciem chłoniaka (niezależnie od transfuzji w ciągu 7 dni od limfodeplecji)
    • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× ULN (pacjenci z zespołem Gilberta mogą być włączeni pomimo stężenia bilirubiny całkowitej >1,5 mg/dl, jeśli ich stężenie bilirubiny sprzężonej jest
    • AspAT i AlAT ≤ 5 × GGN
    • Pulsoksymetria > 90% na powietrzu pokojowym
    • Kreatynina ≤2 x GGN
    • Jeśli po otrzymaniu chemioterapii pomostowej pacjenci wykażą jakiekolwiek kliniczne oznaki lub objawy dysfunkcji serca, zostaną poddani ponownemu badaniu EKG i ECHO w celu ponownej oceny funkcji i stanu serca

  4. U pacjentek w wieku rozrodczym ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed zmniejszeniem liczby limfocytów lub udokumentowanie, że pacjentka jest po menopauzie lub została wysterylizowana chirurgicznie.

    Stan pomenopauzalny musi być potwierdzony udokumentowaniem braku miesiączki > 1 rok.

  5. U osób z PBL/SLL biopsja szpiku kostnego w ciągu 28 dni przed limfodeplecją.
  6. Pacjenci muszą mieć autologiczne transdukowane aktywowane komórki T, które spełniają kryteria akceptacji Certificate of Analysis (CofA).
  7. Nie otrzymał żadnych środków badawczych ani szczepionek przeciwnowotworowych w ciągu ostatnich sześciu tygodni przed limfodeplecją.
  8. Nie otrzymał chemioterapii ani immunoterapii w ciągu ostatnich 3 tygodni przed limfodeplecją.
  9. Pacjenci mogą nie otrzymywać silnych inhibitorów CYP1A2 (np. fluwoksaminy, cyprofloksacyny) do 72 godzin po przyjęciu ostatniej dawki bendamustyny, ponieważ mogą one zwiększać stężenie bendamustyny ​​w osoczu i zmniejszać stężenie jej metabolitów w osoczu. Patrz http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ zaktualizowaną listę silnych inhibitorów CYP1A2
  10. Podmiot nie przyjmuje zabronionych lub przeciwwskazanych leków wymienionych w protokole. Leki przeciwwskazane należy odstawić co najmniej dwa tygodnie przed planowanym limfodeplecją lub przed co najmniej 5 okresami półtrwania przeciwwskazanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
  11. Brak dowodów na niekontrolowaną infekcję lub posocznicę.

Kryteria kwalifikacji, które należy spełnić przed infuzją komórek po limfodeplecji

  1. Brak dowodów na niekontrolowaną infekcję lub posocznicę.

  2. Dowody na prawidłową czynność narządów zgodnie z definicją:

    1. Bilirubina całkowita ≤2 × GGN, chyba że przypisano ją zespołowi Gilberta
    2. AspAT < 5 × GGN
    3. AlAT < 5 × GGN
    4. Kreatynina ≤ 3 x GGN
  3. W opinii badacza klinicznego pacjent nie ma żadnych klinicznych objawów szybko postępującej choroby.
  4. Tester jest dobrym kandydatem do leczenia produktem komórkowym CAR.κ.28 według uznania badacza klinicznego.
  5. Osoby, które otrzymały terapię mysimi przeciwciałami, muszą mieć udokumentowaną nieobecność ludzkich przeciwciał anty-mysich (HAMA) przed i w ciągu 8 tygodni od limfodeplecji lub po ostatniej terapii mysimi przeciwciałami (w zależności od tego, który okres jest krótszy). W przypadku osobników, którzy otrzymali mysie przeciwciała monoklonalne lub mysio-ludzkie chimeryczne przeciwciała monoklonalne między pobraniem a limfodeplecją, należy wykonać test HAMA w ciągu 4 tygodni przed limfodeplecją i po ostatniej dawce przeciwciała monoklonalnego.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nie dotyczy
  • Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: CAR.k.28/CAR.k.4-1BB
Do 12 pacjentów otrzyma pojedynczą infuzję CAR.k.28. Dawka początkowa będzie wynosić 2,5x10^5 komórek/kg każdego produktu. Do 3 poziomów dawek komórek CAR.k.28 zostanie przetestowanych z co najmniej 3 pacjentami włączonymi do każdej kohorty dawkowania, zanim rozważy się zwiększenie dawki w oparciu o częstość występowania toksyczności ograniczającej dawkę (DLT). Rozszerzona kohorta włączy do 8 pacjentów przy zalecanej dawce fazy 2. Przed otrzymaniem wlewów pacjenci zostaną poddani limfodeplecji za pomocą fludarabiny i bendamustyny. U pacjentów ze stwierdzoną nietolerancją bendamustyny ​​w wywiadzie można rozważyć limfodeplecję za pomocą fludarabiny i cyklofosfamidu.
Lek: SAMOCHÓD k.28
Oceniane będą trzy poziomy dawek: poziom dawki 1 (5x10^5 komórek/kg), poziom dawki 2 (1x10^6) i poziom dawki 3 (2x10^6 komórek/kg).
Inne nazwy:
  • Chimeryczny receptor antygenowy Kappa i endodomena CD28
Lek: Fludarabina
30 mg/m^2/dobę IV przez 3 kolejne dni
Inne nazwy:
  • FLUDARA
Lek: Cyklofosfamid
500 mg/m^2/dobę IV przez 3 kolejne dni
Inne nazwy:
  • Cytoksan
Lek: Bendamustyna
70 mg/m2/dzień podawane przez 3 kolejne dni.
Inne nazwy:
  • Bendeka, Treanda

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi jako miara bezpieczeństwa i tolerancji komórek CAR.κ.28 ATL
Ramy czasowe: 4 tygodnie
Toksyczność jest klasyfikowana i oceniana przy użyciu Common Terminology Criteria for Adverse Events Narodowego Instytutu Raka (CTCAE, wersja 5.0). Stopień 1 Łagodny; bezobjawowe lub łagodne objawy; interwencja niewskazana. Stopień 2 Umiarkowane; wskazana minimalna, miejscowa lub nieinwazyjna interwencja; ograniczenie instrumentalnych czynności życia codziennego (ADL). Stopień 3 Ciężkie lub istotne z medycznego punktu widzenia, ale nie zagrażające bezpośrednio życiu; wskazana hospitalizacja lub przedłużenie hospitalizacji; wyłączenie; ograniczenie samoobsługi ADL. Stopień 4 Konsekwencje zagrażające życiu; wskazana pilna interwencja. Zgon stopnia 5 związany ze zdarzeniem niepożądanym (AE). Objawy zespołu neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu immunologicznego (ICANS) zostaną sklasyfikowane według Amerykańskiego Towarzystwa Transplantacji Krwi i Szpiku (ASBMT) Konsensusowa ocena ICANS dla dorosłych (skala od 1-łagodna do 4-krytyczna), a objawy zespołu uwalniania cytokin (CRS) będą być oceniane zgodnie z ASBMT CRS Consensus Grading (skala od 1-łagodna do 5-śmierć).
4 tygodnie

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) po infuzji komórek CAR.κ.28
Ramy czasowe: 15 lat
PFS definiuje się od daty podania infuzji CAR.κ.28 do progresji lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, zgodnie z poprawionymi kryteriami Lugano dla chłoniaka nieziarniczego (NHL) i International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) dla przewlekłej białaczka limfocytowa/chłoniak z małych limfocytów (PBL/SLL).
15 lat
Całkowite przeżycie (OS) po podaniu komórek CAR.κ.28
Ramy czasowe: 15 lat
Całkowite przeżycie będzie mierzone od daty podania infuzji CAR.κ.28 do daty śmierci
15 lat
Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi po 8 tygodniach i najlepszy ogólny wskaźnik odpowiedzi po podaniu komórek CAR.κ.28
Ramy czasowe: 8 tygodni
Odsetek obiektywnych odpowiedzi zostanie zdefiniowany jako odsetek odpowiedzi całkowitych (CR) + odpowiedzi częściowych (PR) do 8 tygodni po infuzji CAR.κ.28 zgodnie z poprawionymi kryteriami Lugano dla chłoniaka nieziarniczego (NHL). W przypadku pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową/chłoniakiem z małych limfocytów (PBL/SLL) częstość CR + PR zostanie określona na podstawie kryteriów International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) do 8 tygodni po infuzji CAR.κ.28
8 tygodni

Inne miary wyników

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Czas trwania odpowiedzi po podaniu komórek CAR.κ.28
Ramy czasowe: 15 lat
Czas trwania odpowiedzi zostanie zdefiniowany jako czas od udokumentowania odpowiedzi guza zgodnie z kryteriami Lugano dla chłoniaka nieziarniczego (NHL) lub Międzynarodowymi Warsztatami na temat Przewlekłej Białaczki Limfocytowej (IWCLL) dla Przewlekłej Białaczki Limfocytowej/Chłoniaka z Małych Limfocytów (CLL/SLL).
15 lat

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Współpracownicy

National Cancer Institute (NCI)

Śledczy

  • Główny śledczy: Natalie Grover, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Przydatne linki

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

12 listopada 2020

Zakończenie podstawowe (Szacowany)

22 marca 2028

Ukończenie studiów (Szacowany)

22 marca 2043

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

7 stycznia 2020

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

7 stycznia 2020

Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)

10 stycznia 2020

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

23 kwietnia 2024

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

19 kwietnia 2024

Ostatnia weryfikacja

1 kwietnia 2024

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • LCCC 1811-ATL
  • R01CA193140-01 (Grant/umowa NIH USA)

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Tak

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Chłoniak grudkowy

Badania kliniczne na SAMOCHÓD k.28

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Trinidad & Tobago

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

3
Subskrybuj