Studie van Kappa chimere antigeenreceptor (CAR) T-lymfocyten die de Kappa- en CD28-CAR's tot co-expressie brengen voor recidiverend/refractair Kappa+ non-hodgkin-lymfoom en chronische lymfatische leukemie/klein lymfatisch lymfoom.

ONDERWERP IN AANMERKING KOMEN

Opmerking: Tijdens de periode van celverkrijging en CAR.κ.28 T-celproductie mogen proefpersonen aanvullende chemotherapie volgens de standaardbehandeling krijgen om hun ziekte te stabiliseren als de behandelend arts meent dat dit in het belang van de proefpersoon is. Voor proefpersonen die overbruggende chemotherapie nodig hebben in afwachting van de fabricage van hun CAR.κ.28 T-cellen, zullen details over de toegediende behandeling(en), inclusief dosis, frequentie, aantal cycli, enz. worden verzameld.

Inclusiecriteria voor de studie

Tenzij anders vermeld, moeten proefpersonen aan alle volgende criteria voldoen om aan dit onderzoek deel te nemen:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie.
2. Volwassenen ≥18 jaar.

3. Diagnose van recidiverende/refractaire chronische lymfatische leukemie/klein lymfatisch lymfoom OF histologisch bevestigde B-cel NHL, waaronder de volgende typen gedefinieerd door de WHO 2016:

   Agressieve lymfomen:

   • DLBCL niet anders gespecificeerd (NOS)
   • T-cel/histiocytrijk grootcellig B-cellymfoom; primaire cutane DLBCL, beentype; EBV-positieve DLBCL NNO; DLBCL geassocieerd met chronische ontsteking; Lymfomatoïde granulomatose; Grootcellig B-cellymfoom met IRF4-herschikking; Intravasculair grootcellig B-cellymfoom; ALK-positief grootcellig B-cellymfoom
   • Primair mediastinaal (thymus) grootcellig B-cellymfoom
   • Hoogwaardig B-cellymfoom met herschikking van MYC en BCL2 en/of BCL6; hooggradig B-cellymfoom, NNO
   • B-cellymfoom, niet classificeerbaar, met kenmerken die tussen DLBCL en klassiek Hodgkin-lymfoom liggen
   • Transformatie van indolent lymfoom of CLL naar DLBCL zal ook worden opgenomen
   • Burkitt-lymfoom

   Indolente lymfomen:

   • Folliculair lymfoom graad 1-3b
   • Milt marginale zone lymfoom
   • Extranodaal marginaal zone-lymfoom van mucosa-geassocieerd lymfoïde weefsel
   • Nodaal lymfoom in de marginale zone
   • Mantelcellymfoom
   • Proefpersonen met een ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) zullen niet worden uitgesloten zolang deze gedurende 3 maanden stabiel is

   Proefpersonen met alleen beenmergbetrokkenheid komen in aanmerking

4. Proefpersonen met een terugval na autologe of allogene stamceltransplantatie komen in aanmerking voor deze studie.
5. Proefpersonen die eerder CD19-gerichte CAR-therapieën hebben gekregen voor recidiverende/refractaire ziekte komen in aanmerking voor deze studie. Er moeten echter ten minste 3 maanden zijn verstreken sinds de proefpersoon CD19 CAR-T-cellen heeft gekregen.

6. Patiënten met agressieve lymfomen moeten een recidiverende of refractaire ziekte hebben nadat ze ten minste 2 eerdere lijnen van systemische therapie hebben gekregen, waaronder minimaal:

   • Een anti-CD20 monoklonaal antilichaam
   • Een anthracyclinebevattend chemotherapieregime (indien in aanmerking komend)
   • Een autologe stamceltransplantatie (indien in aanmerking komend)
7. Voor indolente lymfomen moeten proefpersonen ten minste 2 eerdere therapielijnen voor hun lymfoom hebben gekregen

8. Proefpersonen met specifiek recidiverende/refractaire chronische lymfatische leukemie/klein lymfatisch lymfoom moeten ten minste 2 eerdere therapieregimes hebben gekregen, waaronder, maar niet beperkt tot:

   • Een combinatie van een anti-CD20 monoklonaal antilichaam en een alkyleringsmiddel, OR
   • Een tyrosinekinaseremmer van Bruton, OF
   • Een BCL-2-remmer in combinatie met een anti-CD20 monoklonaal antilichaam
9. Proefpersonen met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen naar goeddunken van de onderzoeker in aanmerking voor dit onderzoek.
10. Kappa-positieve expressie op lymfoom of CLL/SLL-weefselmonster, of kappa-restrictie op flowcytometrie (archief of vers) zoals bevestigd door institutionele hematopathologiestandaard (resultaat moet worden bevestigd op het moment van celverkrijging).
11. Karnofsky-score van > 60%
12. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek en gedurende 6 maanden nadat het onderzoek is afgerond. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie. De twee anticonceptiemethoden kunnen zijn samengesteld uit: twee barrièremethoden of een barrièremethode plus een hormonale methode om zwangerschap te voorkomen. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, zullen ook worden geïnstrueerd om hun mannelijke partners te vertellen een condoom te gebruiken.

Uitsluitingscriteria voor het onderzoek

Proefpersonen die aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoen, kunnen niet deelnemen aan dit onderzoek (verkrijging, lymfodepletie en celinfusie):

1. Een diagnose van lymfoplasmacytisch lymfoom/Waldenstrom's macroglobulinemie of multipel myeloom.
2. Een voorgeschiedenis van intolerantie voor bendamustine of fludarabine. Opmerking: patiënten met een bekende voorgeschiedenis van intolerantie voor bendamustine kunnen overwogen worden voor lymfodepletie met cyclofosfamide en fludarabine naar goeddunken van de klinisch onderzoeker.
3. Onderwerp is zwanger of geeft borstvoeding.
4. Huidig ​​gebruik van systemische corticosteroïden in doses ≥10 mg prednison per dag of het equivalent daarvan; die ontvangen
5. Actieve infectie met HTLV, HCV (kan in behandeling zijn op het moment van celverkrijging; alleen die monsters die het ontbreken van actieve infectie bevestigen, zullen worden gebruikt om getransduceerde cellen te genereren) gedefinieerd als niet goed onder controle met therapie en geen voorgeschiedenis van HIV. Proefpersonen moeten negatieve HIV-antilichamen, negatieve HTLV1- en HTLV2-antilichamen, negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeen en negatieve HCV-antilichamen of virale belasting hebben.
6. Proefpersonen die positief zijn voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (kunnen in behandeling zijn op het moment van celverkrijging; alleen die monsters die het ontbreken van actieve infectie bevestigen, zullen worden gebruikt om getransduceerde cellen te genereren) worden uitgesloten. Patiënten die hepatitis B-oppervlakte-antigeennegatief zijn, maar hepatitis B-kernantilichaampositief, moeten hun hepatitis B-virusbelasting laten controleren. Deze proefpersonen worden uitgesloten als hun virale lading positief is bij baseline (bij testen tijdens screening op verkrijging). Proefpersonen die kernantilichaampositief en viral load negatief zijn bij baseline, komen in aanmerking.

Subsidiabiliteitscriteria waaraan moet worden voldaan voorafgaand aan de aanbesteding

1. Onderwerp heeft een toestemming getekend om celverwerving te ondergaan.

2. Bewijs van adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door:

   • Totaal bilirubine
   • AST en ALT < 5x ULN
   • Pulsoximetrie van >90% op kamerlucht
   • Creatinine ≤ 2 x ULN
3. Beeldvormingsresultaten van binnen 120 dagen voorafgaand aan aanschaf om de aanwezigheid van actieve ziekte te beoordelen.
4. Bevestigde kappa-positieve expressie op lymfoom of CLL/SLL-weefsel of beenmergmonster (archief of vers) zoals bevestigd door pathologie.

5. Proefpersoon heeft een adequate hartfunctie, gedefinieerd als:

   • Geen ECG-bewijs van acute ischemie
   • Geen ECG-bewijs van actieve, klinisch significante afwijkingen van het geleidingssysteem
   • Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet elke ECG-afwijking bij de screening die niet als een risico voor de proefpersoon wordt beschouwd, door de onderzoeker worden gedocumenteerd als niet medisch significant
   • Geen ongecontroleerde angina pectoris of ernstige ventriculaire aritmie
   • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) >40% zoals gemeten door ECHO, zonder aanvullend bewijs van gedecompenseerd hartfalen, uitgevoerd binnen 30 dagen voorafgaand aan verkrijging
6. Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd, negatieve serumzwangerschapstest binnen 72 uur voorafgaand aan verkrijging of documentatie dat het onderwerp postmenopauzaal is. Postmenopauzale status moet worden bevestigd met documentatie van afwezigheid van menstruatie gedurende > 1 jaar.

Geschiktheidscriteria waaraan moet worden voldaan voorafgaand aan lymfodepletie

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan het CAR-T-celtherapieonderzoek moet voorafgaand aan lymfodepletie worden verkregen.
2. De laatste overbruggingstherapie moet ten minste 3 weken vóór lymfodepletie zijn afgerond. Proefpersonen die overbruggingstherapie hebben gekregen, zullen opnieuw worden beoordeeld met beeldvorming binnen 5 dagen voorafgaand aan lymfodepletie en ten minste 3 weken na overbruggingstherapie. Als een patiënt geen overbruggende chemotherapie heeft gekregen, wordt binnen 10 dagen voorafgaand aan lymfodepletie een beeld gemaakt.

3. Adequate orgaanfunctie volgens de volgende criteria is vereist voorafgaand aan lymfodepletie:

   • Adequate beenmergfunctie, zoals gedefinieerd door:

     • ANC >1,0 × 109/L
     • Bloedplaatjes >50 × 109/L tenzij gerelateerd aan betrokkenheid van lymfoom (onafhankelijk van transfusie binnen 7 dagen na lymfodepletie)
   • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× ULN (proefpersonen met het syndroom van Gilbert kunnen worden ingeschreven ondanks een totaal bilirubinegehalte >1,5 mg/dl als hun geconjugeerde bilirubine
   • AST en ALT ≤ 5× ULN
   • Pulsoximetrie van > 90% op kamerlucht
   • Creatinine ≤2 x ULN
   • Als proefpersonen klinische tekenen of symptomen van hartdisfunctie vertonen na het ontvangen van overbruggende chemotherapie, zullen ze een herhaald ECG en ECHO ondergaan om hun hartfunctie en -status opnieuw te beoordelen

4. Bij vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, een negatieve serumzwangerschapstest binnen 72 uur voorafgaand aan lymfodepletie of documentatie dat de proefpersoon postmenopauzaal is of chirurgisch is gesteriliseerd.

   Postmenopauzale status moet worden bevestigd met documentatie van afwezigheid van menstruatie gedurende > 1 jaar.

5. Bij proefpersonen met CLL/SLL, een beenmergbiopsie binnen 28 dagen voorafgaand aan lymfodepletie.
6. Proefpersonen moeten autologe getransduceerde geactiveerde T-cellen hebben die voldoen aan de acceptatiecriteria van het Certificate of Analysis (CofA).
7. Heeft in de afgelopen zes weken voorafgaand aan lymfodepletie geen onderzoeksgeneesmiddelen of tumorvaccins gekregen.
8. Heeft in de afgelopen 3 weken voorafgaand aan lymfodepletie geen chemotherapie of immunotherapie gekregen.
9. Het is mogelijk dat proefpersonen tot 72 uur na de laatste dosis bendamustine geen sterke remmers van CYP1A2 (bijv. fluvoxamine, ciprofloxacine) krijgen, omdat deze de plasmaconcentraties van bendamustine kunnen verhogen en de plasmaconcentraties van zijn metabolieten kunnen verlagen. Zie http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ voor een bijgewerkte lijst van sterke remmers van CYP1A2
10. Proefpersoon gebruikt geen verboden of gecontra-indiceerde medicijnen die in het protocol staan ​​vermeld. Gecontra-indiceerde medicatie moet ten minste twee weken voorafgaand aan de geplande lymfodepletie worden gestaakt of met ten minste 5 halfwaardetijden van de gecontra-indiceerde medicatie, welke van de twee korter is.
11. Geen bewijs van ongecontroleerde infectie of sepsis.

Geschiktheidscriteria waaraan moet worden voldaan voorafgaand aan celinfusie na lymfodepletie

1. Geen bewijs van ongecontroleerde infectie of sepsis.

2. Bewijs van adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door:

   1. Totaal bilirubine ≤2 × ULN, tenzij toegeschreven aan het syndroom van Gilbert
   2. ASAT < 5 × ULN
   3. ALAT < 5 × ULN
   4. Creatinine ≤ 3 x ULN
3. Proefpersoon heeft volgens de klinische onderzoeker geen klinische indicatie van snel voortschrijdende ziekte.
4. Proefpersoon is een goede kandidaat voor behandeling met CAR.κ.28-celproduct volgens het oordeel van de klinische onderzoeker.
5. Proefpersonen die een behandeling met muriene antilichamen hebben gekregen, moeten documentatie hebben van de afwezigheid van menselijke anti-muis-antilichamen (HAMA) voorafgaand aan en binnen 8 weken na lymfodepletie of na hun meest recente muriene antilichaamtherapie (afhankelijk van wat het kortst is). Voor proefpersonen die muriene monoklonale antilichamen of muriene-menselijke chimere monoklonale antilichamen ontvangen tussen verkrijging en lymfodepletie, dienen HAMA-testen te worden uitgevoerd binnen 4 weken voorafgaand aan lymfodepletie en na de laatste dosis monoklonale antilichamen.