Reinicio de la anticoagulación después de una hemorragia intracraneal traumática (Restart tICrH)

Título: Restart tICrH Protocol Synopsis A Prospective Randomized Open Label Blinded Endpoint Response Adaptive Clinical Trial of Timing to Restart Direct anticoagulantes orales después de una hemorragia intracraneal traumática

Objetivos: identificar el intervalo óptimo para reiniciar la anticoagulación oral después de una hemorragia intracraneal traumática que minimice los eventos trombóticos y el sangrado mayor mediante la realización de un ensayo clínico aleatorizado adaptativo (RAR) de respuesta de reinicio en pacientes con hemorragia intracraneal traumática asociada a anticoagulantes, comparando el reinicio a 1 semana para reiniciar a las 2 semanas o a las 4 semanas, con un resultado compuesto primario de eventos trombóticos mayores y sangrado.

Hipótesis: Tenemos la hipótesis de que reiniciar un anticoagulante oral una semana después de la hemorragia intracraneal traumática asociada con el anticoagulante, en comparación con el reinicio tardío, reduce un resultado compuesto de eventos trombóticos mayores y hemorragia mayor.

Diseño del estudio Prospectivo, de respuesta adaptativa, aleatorizado, de etiqueta abierta, criterio de valoración ciego (PROBE), ensayo nacional de 40 centros Población de estudio: aproximadamente 1100 participantes con hemorragia intracraneal traumática y una indicación de anticoagulante oral directo Principales criterios de inclusión

1. Intención del médico de reiniciar un anticoagulante oral directo (DOAC) después de una hemorragia intracraneal traumática asociada con el anticoagulante y equilibrio con respecto al reinicio de la anticoagulación en los intervalos de tiempo especificados.
2. Hemorragia intracraneal traumática aguda en anticoagulación por fibrilación auricular (FA) o tromboembolismo venoso (TEV)
3. El paciente tiene un mayor riesgo de accidente cerebrovascular u otros eventos trombóticos como lo demuestra tener una puntuación CHA2DS2-VASc de > 3
4. El DOAC se prescribirá a la dosis indicada en la etiqueta con ajustes en la etiqueta para el aclaramiento de creatinina. DOAC estará en dosis de continuación, es decir, no en dosis altas de terapia inicial en el contexto de TEV.

Principales criterios de exclusión

1. Válvula mecánica/Dispositivo de asistencia ventricular (excluye 1%)
2. SDH > 8 mm de ancho máximo o cualquier cambio en la línea media en cualquier momento o más de un SDH (excluye 10 %)
3. Plan médico para iniciar/reiniciar la terapia antiplaquetaria durante el período de prueba (excluye 5%)
4. Escala abreviada de lesiones distintas de cabeza >3 (excluye 10%)
5. Embarazo (excluye 0%: mediana de edad 81, rango 58-99)
6. Incapacidad para comprender la necesidad de cumplir con el protocolo del estudio
7. Función renal por debajo de las exclusiones de la etiqueta DOAC
8. Cualquier sangrado patológico activo (sin sangre aguda CT más reciente)
9. Hipersensibilidad al fármaco u otra contraindicación de la etiqueta
10. Cualquier sangrado que el investigador considere inseguro para reiniciar el DOAC 1 semana después de la lesión o, por el contrario, inseguro para mantener el DOAC a las 4 semanas
11. Finalización de la terapia con DOAC esperada antes del punto final primario de 60 días, p. ej., tratamiento de TEV de 3 a 6 meses
12. Inductores/inhibidores fuertes concomitantes de p-gp y CYP3A4
13. Bajo peso corporal (<45 kg)
14. incapacidad para tragar

Intervenciones: • El ensayo aleatorizará a los pacientes con hemorragia intracraneal traumática asociada a anticoagulantes para reiniciar el DOAC a la semana 1 o 2 semanas o 4 semanas, utilizando un algoritmo de aleatorización adaptable que aumenta la probabilidad de que los pacientes sean aleatorizados a brazos de tratamiento con tasas de eventos más bajas.

Resultado primario de eficacia: Un resultado compuesto de 60 días que incluye los siguientes eventos clínicos:

A. Eventos hemorrágicos que empeoran TICrH/ICrH nueva

1) Expansión del hematoma/lesión ICrH nueva en las imágenes 2) Causando un cambio objetivo en el estado clínico y 3) Provocando la interrupción de la anticoagulación (debe incluir los tres).

Sangrado mayor extracraneal BARC3a o superior a la definición. B. Eventos trombóticos Tromboembolismo venoso (TEV) Se define como un diagnóstico clínico de trombosis venosa profunda proximal aguda (poplítea y superior) o embolia pulmonar confirmado por imagen (ecografía de compresión o venograma para TVP, angiografía por TC, otras angiografías o ventilación/perfusión). exploración para PE) por un radiólogo calificado para interpretar las exploraciones de manera oportuna. Si el radiólogo no puede o no da fe de trombos agudos versus crónicos, el Comité de Adjudicación tomará esta determinación de acuerdo con su estatuto.

Infarto de miocardio (IM) Cuarta definición universal de infarto de miocardio.

Accidente cerebrovascular Nuevo déficit neurológico focal consistente con un accidente cerebrovascular isquémico y confirmado por un especialista en accidentes cerebrovasculares o imágenes cerebrales. Se deben realizar imágenes cerebrales, pero no es necesario que sean positivas si el especialista en accidentes cerebrovasculares (neurología, neurocirugía o medicina interna) considera un accidente cerebrovascular clínicamente probable.

Embolia sistémica Un diagnóstico clínico de infarto extracraneal asociado con probable tromboembolismo y documentado por angiografía o cirugía en ausencia de oclusión aterosclerótica.

Muerte cardiovascular no hemorrágica Muerte resultante de un infarto agudo de miocardio, muerte súbita cardíaca, muerte por insuficiencia cardíaca, muerte por accidente cerebrovascular, muerte por procedimientos cardiovasculares y muerte por otras causas cardiovasculares 45. Un paciente que tenga este resultado y otro resultado trombótico solo se contará una vez como este resultado.

Resultados secundarios: Escala de Rankin Modificada y Escala de Calificación de Discapacidad

Resultados de seguridad: incorporados en compuestos como eventos trombóticos y hemorrágicos

Análisis estadístico: todos los análisis intermedios y finales se realizarán sobre el resultado primario, el resultado compuesto a los 60 días de eventos tromboembólicos y hemorragia recurrente. Tanto los resultados trombóticos como hemorrágicos se modelarán como una función de los tres brazos de tratamiento en un modelo de dosis (tiempo)/respuesta (compuesto de eventos). Se utilizarán dos modelos de Bernoulli para estimar el tromboembolismo y la hemorragia recurrente. Cada una de las tasas de los valores de Bernoulli por dosis son θd y δd para tromboembolismo y hemorragia recurrente, respectivamente. Estas tasas se combinan para proporcionar una función de utilidad Ud=-θd-δd, por lo que los valores más altos de Ud corresponden a la mejor dosis para establecer específicamente si a la semana es mejor y, en general, si es mejor antes que tarde.

Tamaño de la muestra: 1100

Sitios clínicos: aproximadamente 40 sitios clínicos de centros de trauma en los EE. UU.

Período de contratación: Aproximadamente 60 meses

Período de seguimiento: Los participantes serán seguidos semanalmente durante 60 días, la fecha de finalización del estudio.

Procedimientos especiales: N/A

Centros de coordinación: Seton Dell Medical School Stroke Institute, Coalition for National Trauma Research, Kansas University Medical Center

Patrocinador: Seton Dell Medical School Stroke Institute