Wiederaufnahme der Antikoagulation nach traumatischer intrakranieller Blutung (Restart tICrH)

Titel: Restart tICrH Protocol Synopsis Eine prospektive, randomisierte, offene, verblindete, adaptive klinische Studie zum Ansprechen auf Endpunkte zum Timing für den Neustart direkter oraler Antikoagulanzien nach traumatischer intrakranieller Blutung

Ziele: Ermittlung des optimalen Intervalls für die Wiederaufnahme der oralen Antikoagulation nach einer traumatischen intrakraniellen Blutung, das thrombotische Ereignisse und schwere Blutungen minimiert, indem eine reaktionsadaptive randomisierte (RAR) klinische Studie zur Wiederaufnahme der Wiederaufnahme bei Patienten mit Antikoagulanzien-assoziierten traumatischen intrakraniellen Blutungen durchgeführt wird, wobei die Wiederaufnahme nach 1 Woche verglichen wird Wiederaufnahme nach 2 Wochen oder nach 4 Wochen mit einem primären zusammengesetzten Ergebnis aus schweren thrombotischen Ereignissen und Blutungen.

Hypothesen: Wir gehen davon aus, dass die Wiederaufnahme eines oralen Antikoagulans eine Woche nach einer Antikoagulans-assoziierten traumatischen intrakraniellen Blutung im Vergleich zu einer verzögerten Wiederaufnahme das kombinierte Ergebnis aus schweren thrombotischen Ereignissen und schweren Blutungen reduziert.

Studiendesign Prospektive, reaktionsadaptive, randomisierte, offene, verblindete Endpunktstudie (PROBE), nationale Studie mit 40 Zentren Studienpopulation -- Ungefähr 1100 Teilnehmer mit traumatischer intrakranieller Blutung und Indikation für direkte orale Antikoagulanzien

1. Die Absicht des Arztes, ein direktes orales Antikoagulans (DOAK) nach einer mit Antikoagulanzien in Verbindung stehenden traumatischen intrakraniellen Blutung wieder aufzunehmen und in Bezug auf die Wiederaufnahme der Antikoagulation in den angegebenen Zeitintervallen auszugleichen.
2. Akute traumatische intrakranielle Blutung unter Antikoagulation bei Vorhofflimmern (AF) oder venöser Thromboembolie (VTE)
3. Der Patient hat ein höheres Risiko für Schlaganfälle oder andere thrombotische Ereignisse, was durch einen CHA2DS2-VASc-Score von > 3 belegt wird
4. DOAC wird in der Etikettdosis mit Etikettanpassungen für die Kreatinin-Clearance verschrieben. DOAC wird in einer Fortsetzungsdosis sein, d. h. nicht in hohen Dosen der Anfangstherapie bei VTE.

Hauptausschlusskriterien

1. Mechanische Klappe/Ventrikuläres Unterstützungsgerät (schließt 1 %) aus
2. SDH > 8 mm maximale Breite oder jede Mittellinienverschiebung zu jedem Zeitpunkt oder mehr als eine SDH (schließt 10 %)
3. Arzt plant Beginn/Wiederaufnahme der Thrombozytenaggregationshemmung während des Studienzeitraums (schließt 5 %)
4. Abgekürzte Verletzungsskala außer Kopf > 3 (schließt 10 %) aus
5. Schwangerschaft (schließt 0 % aus: Durchschnittsalter 81, Bereich 58–99)
6. Unfähigkeit, die Notwendigkeit der Einhaltung des Studienprotokolls zu verstehen
7. Nierenfunktion unterhalb der DOAC-Kennzeichnungsausschlüsse
8. Jede aktive pathologische Blutung (kein akutes Blut letztes CT)
9. Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel oder andere Kontraindikationen auf dem Etikett
10. Jede Blutung, die der Prüfarzt als unsicher erachtet, DOAC 1 Woche nach der Verletzung wieder aufzunehmen oder umgekehrt DOAC auf 4 Wochen zu belassen
11. Abschluss der DOAK-Therapie vor dem 60-tägigen primären Endpunkt erwartet, z. B. 3- bis 6-monatige VTE-Behandlung
12. Begleitende starke Induktoren/Inhibitoren von p-gp und CYP3A4
13. Geringes Körpergewicht (<45kg)
14. Unfähigkeit zu schlucken

Interventionen: • Die Studie wird Patienten mit Antikoagulanzien-assoziierter traumatischer intrakranieller Blutung randomisieren, um die DOAK nach 1 Woche, 2 Wochen oder 4 Wochen neu zu beginnen, wobei ein adaptiver Randomisierungsalgorithmus verwendet wird, der die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass Patienten in Behandlungsarme mit niedrigeren Ereignisraten randomisiert werden.

Primäres Wirksamkeitsergebnis: Ein zusammengesetztes 60-Tage-Ergebnis, das die folgenden klinischen Ereignisse umfasst:

A. Blutungsereignisse mit Verschlechterung von tICrH/neuer ICrH

1) Hämatomausdehnung/neue ICrH-Läsion in der Bildgebung, 2) die eine objektive Veränderung des klinischen Zustands verursacht und 3) zum Abbruch der Antikoagulation führt (muss alle drei umfassen).

Extrakranielle schwere Blutung BARC3a oder höhere Definition. B. Thrombotische Ereignisse Venöse Thromboembolie (VTE) Sie ist definiert als klinische Diagnose einer akuten proximalen (poplitealen und darüber) tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie, bestätigt durch Bildgebung (Kompressions-Ultraschall oder Venogramm für DVT, CT-Angiographie, andere Angiographie oder Beatmung/Perfusion). Scan für PE) durch einen Radiologen, der qualifiziert ist, die Scans rechtzeitig zu interpretieren. Wenn der Radiologe akuten versus chronischen Thrombus nicht attestieren kann oder will, trifft die Bewertungskommission diese Entscheidung gemäß ihrer Satzung.

Myokardinfarkt (MI) Vierte universelle Definition des Myokardinfarkts.

Schlaganfall Neues fokales neurologisches Defizit, das mit einem ischämischen Schlaganfall vereinbar ist und durch einen Schlaganfallspezialisten oder eine Bildgebung des Gehirns bestätigt wurde. Eine Bildgebung des Gehirns muss durchgeführt werden, muss aber nicht positiv sein, wenn der Schlaganfallspezialist (Neurologie, Neurochirurgie oder Innere Medizin) einen Schlaganfall für klinisch wahrscheinlich hält.

Systemische Embolie Eine klinische Diagnose eines extrakraniellen Infarkts verbunden mit wahrscheinlicher Thromboembolie und dokumentiert durch Angiographie oder Operation ohne atherosklerotischen Verschluss.

Kardiovaskulärer Tod ohne Blutung Tod durch akuten Myokardinfarkt, plötzlicher Herztod, Tod durch Herzversagen, Tod durch Schlaganfall, Tod durch kardiovaskuläre Eingriffe und Tod durch andere kardiovaskuläre Ursachen 45. Ein Patient, der sowohl dieses Ergebnis als auch ein anderes thrombotisches Ergebnis aufweist, wird nur einmal als dieses Ergebnis gezählt.

Sekundäre Ergebnisse: Modifizierte Rankin-Skala und Disability Rating Scale

Sicherheitsergebnisse: In Kombination als thrombotische und Blutungsereignisse aufgenommen

Statistische Analyse: Alle Zwischen- und Endanalysen werden zum primären Ergebnis, dem zusammengesetzten 60-Tage-Ergebnis aus thromboembolischen Ereignissen und wiederkehrenden Blutungen durchgeführt. Sowohl Thrombose- als auch Blutungsergebnisse werden als Funktion der drei Behandlungsarme in einem Dosis- (Zeit)/Reaktions- (kombinierte Ereignisse) Modell modelliert. Zwei Bernoulli-Modelle werden verwendet, um Thromboembolien und wiederkehrende Blutungen abzuschätzen. Jede der Raten für die Bernoulli-Werte nach Dosis ist θd und δd für Thromboembolie bzw. rezidivierende Blutung. Diese Raten werden kombiniert, um eine Nutzenfunktion Ud = –θd – δd bereitzustellen, sodass höhere Werte von Ud der besseren Dosis entsprechen, um speziell festzustellen, ob eine Woche am besten ist und im Allgemeinen, ob früher besser als später ist.

Stichprobengröße: 1100

Klinische Standorte: Ungefähr 40 klinische Standorte von Traumazentren in den USA.

Rekrutierungszeitraum: ca. 60 Monate

Nachbeobachtungszeitraum: Die Teilnehmer werden 60 Tage lang, dem Enddatum der Studie, wöchentlich nachbeobachtet.

Besondere Verfahren: N/A

Koordinierungszentren: Seton Dell Medical School Stroke Institute, Coalition for National Trauma Research, Kansas University Medical Center

Sponsor: Seton Dell Medical School Stroke Institute