Genstart af antikoagulering efter traumatisk intrakraniel blødning (Restart tICrH)

Titel: Genstart tICrH Protocol Synopsis En prospektiv randomiseret åben etiket blindet endepunktsrespons Adaptiv klinisk undersøgelse af timing for genstart af direkte orale antikoagulantia efter traumatisk intrakraniel blødning

Formål: At identificere det optimale interval til at genstarte oral antikoagulering efter traumatisk intrakraniel blødning, som vil minimere trombotiske hændelser og større blødninger ved at udføre et respons adaptivt randomiseret (RAR) klinisk forsøg med genstart hos patienter med antikoagulant-associeret traumatisk intrakraniel blødning, sammenligne genstart ved 1 uge at genstarte efter 2 uger eller efter 4 uger med et primært sammensat resultat af større trombotiske hændelser og blødning.

Hypoteser: Vi antager, at genstart af et oralt antikoagulant en uge efter antikoagulant-associeret traumatisk intrakraniel blødning, sammenlignet med forsinket genstart, reducerer et sammensat resultat af større trombotiske hændelser og større blødninger.

Studiedesign Prospektivt, respons adaptivt randomiseret, åbent, blindet endepunkt (PROBE), 40 centre nationalt forsøg Studiepopulation -- Ca. 1100 deltagere med traumatisk intrakraniel blødning og en indikation for direkte oral antikoagulant Hovedinklusionskriterier

1. Klinikeren har til hensigt at genstarte et direkte oralt antikoagulant (DOAC) efter antikoagulant-associeret traumatisk intrakraniel blødning og ligevægt vedrørende genstart af antikoagulering med de angivne tidsintervaller.
2. Akut traumatisk intrakraniel blødning på antikoagulering for atrieflimren (AF) eller venøs tromboembolisme (VTE)
3. Patienten har højere risiko for slagtilfælde eller andre trombotiske hændelser, som det ses ved at have en CHA2DS2-VASc-score på > 3
4. DOAC vil blive ordineret ved etiketdosis med etiketjusteringer for kreatininclearance. DOAC vil være ved fortsættelsesdosis, dvs. ikke indledende terapi høje doser i forbindelse med VTE.

Vigtigste udelukkelseskriterier

1. Mekanisk ventil/ventrikulær hjælpeanordning (ekskluderer 1 %)
2. SDH >8 mm maksimal bredde eller enhver midtlinjeforskydning på et hvilket som helst tidspunkt eller mere end én SDH (ekskluderer 10 %)
3. Lægen planlægger at starte/genstarte trombocythæmmende behandling under forsøgsperioden (ekskluderer 5 %)
4. Forkortet skadesskala bortset fra hoved >3 (ekskluderer 10 %)
5. Graviditet (ekskluderer 0 %: medianalder 81, interval 58-99)
6. Manglende evne til at forstå behovet for overholdelse af studieprotokollen
7. Nyrefunktion under DOAC-mærkeudelukkelser
8. Enhver aktiv patologisk blødning (ingen akut blod, seneste CT)
9. Overfølsomhed over for lægemiddel eller anden etiket kontraindikation
10. Enhver blødning, som efterforskeren anser for usikker at genstarte DOAC 1 uge efter skaden, eller omvendt usikker at holde DOAC i 4 uger
11. Afslutning af DOAC-behandling forventes forud for 60-dages primære endepunkt, f.eks. 3-6 måneders VTE-behandling
12. Samtidig stærke inducere/hæmmere af p-gp og CYP3A4
13. Lav kropsvægt (<45 kg)
14. Manglende evne til at synke

Interventioner: • Forsøget vil randomisere patienter med antikoagulant-associeret traumatisk intrakraniel blødning til at genstarte DOAC efter 1 uge eller 2 uger eller 4 uger ved hjælp af en adaptiv randomiseringsalgoritme, der øger sandsynligheden for, at patienter randomiseres til behandlingsarme med lavere hændelsesrater.

Primært effektudfald: Et 60-dages sammensat resultat, der inkluderer følgende kliniske hændelser:

A. Blødningshændelser Forværring af tICrH/ny ICrH

1) Hæmatomudvidelse/ny ICrH-læsion på billeddannelse 2) forårsager objektiv ændring i klinisk status og 3) fører til stop af antikoagulering (skal inkludere alle tre).

Ekstrakraniel Større blødning BARC3a eller højere definition. B. Trombotiske hændelser Venøs tromboemboli (VTE) Det defineres som en klinisk diagnose af akut proksimal (popliteal og derover) dyb venetrombose eller lungeemboli bekræftet på billeddiagnostik (kompressionsultralyd eller venogram for DVT, CT-angiografi, anden angiografi eller ventilation/perfusion scanning for PE) af en radiolog, der er kvalificeret til at fortolke scanningerne rettidigt. Hvis radiologen ikke kan eller attesterer akut versus kronisk trombe, træffer bedømmelsesudvalget denne afgørelse i henhold til sit vedtægter.

Myokardieinfarkt (MI) Fjerde universelle definition af myokardieinfarkt.

Slagtilfælde Nyt fokalt neurologisk underskud i overensstemmelse med iskæmisk apopleksi og bekræftet af en apopleksispecialist eller hjernescanning. Hjernebilleddannelse skal udføres, men behøver ikke være positiv, hvis slagtilfældespecialisten (neurologi, neurokirurgi eller intern medicin) vurderer et klinisk sandsynligt slagtilfælde.

Systemisk emboli En klinisk diagnose af ekstrakranielt infarkt forbundet med sandsynlig tromboemboli og dokumenteret ved angiografi eller kirurgi i fravær af aterosklerotisk okklusion.

Kardiovaskulær død uden blødning Død som følge af et akut myokardieinfarkt, pludselig hjertedød, død som følge af hjertesvigt, død som følge af slagtilfælde, død som følge af kardiovaskulære procedurer og død som følge af andre kardiovaskulære årsager 45. En patient, der har både dette udfald og et andet trombotisk udfald, vil kun blive talt én gang som dette udfald.

Sekundære resultater: Modificeret Rankin-skala og handicapvurderingsskala

Sikkerhedsresultater: Inkorporeret i komposit som trombotiske og blødende hændelser

Statistisk analyse: Alle foreløbige og endelige analyser vil blive udført på det primære resultat, det sammensatte 60-dages resultat af tromboemboliske hændelser og tilbagevendende blødninger. Både trombotiske og blødningsudfald vil blive modelleret som en funktion af de tre behandlingsarme i en dosis (tid)/respons (hændelser sammensat) model. To Bernoulli-modeller vil blive brugt til at estimere tromboembolisme og tilbagevendende blødninger. Hver af hastighederne for Bernoulli-værdierne efter dosis er θd og δd for henholdsvis tromboemboli og tilbagevendende blødning. Disse hastigheder kombineres for at give en nyttefunktion Ud=-θd-δd, så højere værdier af Ud svarer til den bedre dosis for specifikt at fastslå, om en uge er bedst og generelt om tidligere er bedre end senere.

Prøvestørrelse: 1100

Kliniske steder: Ca. 40 kliniske steder i traumecentre i USA.

Ansættelsesperiode: Cirka 60 måneder

Opfølgningsperiode: Deltagerne vil blive fulgt ugentligt i 60 dage, undersøgelsens slutdato.

Særlige procedurer: N/A

Koordinerende centre: Seton Dell Medical School Stroke Institute, Coalition for National Trauma Research, Kansas University Medical Center

Sponsor: Seton Dell Medical School Stroke Institute