Reiniciando a anticoagulação após hemorragia intracraniana traumática (Restart tICrH)

Título: Restart tICrH Protocol Synopsis A Prospective Randomized Open Label Blind Endpoint Response Adaptive Clinical Trial of Timing to Reiniciar Anticoagulantes Orais Diretos Após Hemorragia Intracraniana Traumática

Objetivos: Identificar o intervalo ideal para reiniciar a anticoagulação oral após hemorragia intracraniana traumática que minimizará eventos trombóticos e sangramento maior, realizando um ensaio clínico randomizado de resposta adaptativa (RAR) de reinício em pacientes com hemorragia intracraniana traumática associada a anticoagulantes, comparando o reinício em 1 semana reiniciar em 2 semanas ou em 4 semanas, com desfecho composto primário de eventos trombóticos maiores e sangramento.

Hipóteses: Nossa hipótese é que reiniciar um anticoagulante oral em uma semana após a hemorragia intracraniana traumática associada ao anticoagulante, em comparação com o reinício tardio, reduz um desfecho composto de eventos trombóticos graves e sangramento maior.

Desenho do estudo Prospectivo, resposta adaptativa, randomizado, aberto, desfecho cego (PROBE), estudo nacional de 40 centros População do estudo -- Aproximadamente 1.100 participantes com hemorragia intracraniana traumática e indicação para anticoagulante oral direto Principais critérios de inclusão

1. Intenção do clínico de reiniciar um Anticoagulante Oral Direto (DOAC) após hemorragia intracraniana traumática associada ao anticoagulante e equilíbrio em relação ao reinício da anticoagulação nos intervalos de tempo especificados.
2. Hemorragia intracraniana traumática aguda em anticoagulação para fibrilação atrial (FA) ou tromboembolismo venoso (TEV)
3. O paciente tem maior risco de acidente vascular cerebral ou outros eventos trombóticos, conforme testemunhado por ter uma pontuação CHA2DS2-VASc > 3
4. O DOAC será prescrito na dose indicada na bula com ajustes na bula para depuração da creatinina. O DOAC estará em dose de continuação, ou seja, não em altas doses de terapia inicial no cenário de TEV.

Principais critérios de exclusão

1. Válvula Mecânica/Dispositivo de Assistência Ventricular (exclui 1%)
2. SDH > 8 mm de largura máxima ou qualquer deslocamento da linha média em qualquer momento ou mais de um SDH (exclui 10%)
3. Plano médico para iniciar/reiniciar a terapia antiplaquetária durante o período experimental (exclui 5%)
4. Escala Abreviada de Lesões além da cabeça >3 (exclui 10%)
5. Gravidez (exclui 0%: idade mediana 81, faixa 58-99)
6. Incapacidade de entender a necessidade de adesão ao protocolo do estudo
7. Função renal abaixo das exclusões do rótulo DOAC
8. Qualquer sangramento patológico ativo (sem sangue agudo na TC mais recente)
9. Hipersensibilidade ao medicamento ou outra contraindicação da bula
10. Qualquer sangramento que o investigador considere inseguro para reiniciar o DOAC 1 semana após a lesão ou, inversamente, inseguro para manter o DOAC por 4 semanas
11. Conclusão da terapia com DOAC esperada antes do desfecho primário de 60 dias, por exemplo, tratamento de TEV de 3 a 6 meses
12. Indutores/inibidores fortes concomitantes de p-gp e CYP3A4
13. Baixo peso corporal (<45kg)
14. Incapacidade de engolir

Intervenções: • O estudo randomizará pacientes com hemorragia intracraniana traumática associada a anticoagulantes para reiniciar DOAC em 1 semana, 2 semanas ou 4 semanas, usando um algoritmo de randomização adaptável que aumenta a probabilidade de os pacientes serem randomizados para grupos de tratamento com taxas de eventos mais baixas.

Resultado primário de eficácia: Um resultado composto de 60 dias que inclui os seguintes eventos clínicos:

A. Eventos de sangramento piorando tICrH/novo ICrH

1) Expansão do hematoma/nova lesão de ICrH na imagem 2) causando mudança objetiva no estado clínico e 3) levando à interrupção da anticoagulação (deve incluir todos os três).

Hemorragia grave extracraniana BARC3a ou acima da definição. B. Eventos trombóticos Tromboembolismo Venoso (TEV) É definido como um diagnóstico clínico de trombose venosa profunda proximal aguda (poplítea e acima) ou embolia pulmonar confirmada por imagem (ultrassonografia de compressão ou venograma para TVP, angiografia por TC, outra angiografia ou ventilação/perfusão varredura para PE) por um radiologista qualificado para interpretar as varreduras em tempo hábil. Se o radiologista não puder ou não atestar trombo agudo versus crônico, o Comitê de Adjudicação fará essa determinação de acordo com seu regimento.

Infarto do Miocárdio (IM) Quarta Definição Universal de Infarto do Miocárdio.

AVC Novo déficit neurológico focal consistente com AVC isquêmico e confirmado por um especialista em AVC ou imagem cerebral. A imagem cerebral deve ser realizada, mas não precisa ser positiva se o especialista em AVC (neurologia, neurocirurgia ou medicina interna) considerar um AVC clinicamente provável.

Embolia Sistêmica Um diagnóstico clínico de infarto extracraniano associado a provável tromboembolismo e documentado por angiografia ou cirurgia na ausência de oclusão aterosclerótica.

Morte cardiovascular não hemorrágica Morte resultante de infarto agudo do miocárdio, morte cardíaca súbita, morte por insuficiência cardíaca, morte por acidente vascular cerebral, morte por procedimentos cardiovasculares e morte por outras causas cardiovasculares 45. Um paciente que apresenta este desfecho e outro desfecho trombótico será contabilizado apenas uma vez como este desfecho.

Resultados secundários: Escala de Rankin modificada e Escala de classificação de incapacidade

Resultados de segurança: Incorporados em compostos como eventos trombóticos e hemorrágicos

Análise estatística: Todas as análises intermediárias e finais serão realizadas no resultado primário, o resultado composto de 60 dias de eventos tromboembólicos e hemorragia recorrente. Ambos os resultados trombóticos e hemorrágicos serão modelados em função dos três braços de tratamento em um modelo de dose (tempo)/resposta (composto de eventos). Dois modelos de Bernoulli serão usados ​​para estimar tromboembolismo e hemorragia recorrente. Cada uma das taxas para os valores de Bernoulli por dose são θd e δd para tromboembolismo e hemorragia recorrente, respectivamente. Essas taxas são combinadas para fornecer uma função de utilidade Ud=-θd-δd, então valores mais altos de Ud correspondem à melhor dose para estabelecer especificamente se em uma semana é melhor e geralmente se mais cedo é melhor do que mais tarde.

Tamanho da amostra: 1100

Locais clínicos: Aproximadamente 40 centros clínicos de trauma nos EUA.

Período de contratação: Aproximadamente 60 meses

Período de acompanhamento: Os participantes serão acompanhados semanalmente por 60 dias, a data final do estudo.

Procedimentos especiais: N/A

Centros coordenadores: Seton Dell Medical School Stroke Institute, Coalition for National Trauma Research, Kansas University Medical Center

Patrocinador: Seton Dell Medical School Stroke Institute