Riavvio della terapia anticoagulante dopo emorragia intracranica traumatica (Restart tICrH)

Titolo: Riavvio del protocollo tICrH Sinossi Uno studio clinico prospettico randomizzato in aperto con risposta in cieco dell'endpoint adattativo sulla tempistica per riavviare gli anticoagulanti orali diretti dopo un'emorragia intracranica traumatica

Obiettivi: Identificare l'intervallo ottimale per riprendere l'anticoagulazione orale dopo un'emorragia intracranica traumatica che ridurrà al minimo gli eventi trombotici e il sanguinamento maggiore eseguendo uno studio clinico di risposta adattiva randomizzata (RAR) di riavvio in pazienti con emorragia intracranica traumatica associata ad anticoagulanti, confrontando il riavvio a 1 settimana ricominciare a 2 settimane o a 4 settimane, con un esito composito primario di eventi trombotici maggiori e sanguinamento.

Ipotesi: ipotizziamo che il riavvio di un anticoagulante orale una settimana dopo l'emorragia intracranica traumatica associata all'anticoagulante, rispetto al riavvio ritardato, riduca un esito composito di eventi trombotici maggiori e sanguinamento maggiore.

Disegno dello studio Prospettico, risposta adattiva, randomizzato, in aperto, end-point in cieco (PROBE), studio nazionale di 40 centri Popolazione dello studio -- Circa 1100 partecipanti con emorragia intracranica traumatica e un'indicazione per l'anticoagulante orale diretto Principali criteri di inclusione

1. Medico intento a riavviare un anticoagulante orale diretto (DOAC) dopo emorragia intracranica traumatica associata all'anticoagulante e equilibrio relativo al riavvio dell'anticoagulante agli intervalli di tempo specificati.
2. Emorragia intracranica traumatica acuta in terapia anticoagulante per fibrillazione atriale (FA) o tromboembolia venosa (TEV)
3. Il paziente è a più alto rischio di ictus o altri eventi trombotici come testimoniato da un punteggio CHA2DS2-VASc > 3
4. DOAC sarà prescritto alla dose dell'etichetta con aggiustamenti dell'etichetta per la clearance della creatinina. Il DOAC sarà alla dose di continuazione, cioè non alle dosi elevate della terapia iniziale nel contesto del TEV.

Principali criteri di esclusione

1. Valvola meccanica/dispositivo di assistenza ventricolare (escluso 1%)
2. SDH > 8 mm di larghezza massima o qualsiasi spostamento della linea mediana in qualsiasi momento o più di un SDH (escluso il 10%)
3. Il medico prevede di iniziare/riprendere la terapia antipiastrinica durante il periodo di prova (escluso il 5%)
4. Scala abbreviata delle lesioni diversa dalla testa >3 (esclude il 10%)
5. Gravidanza (esclude lo 0%: età media 81, range 58-99)
6. Incapacità di comprendere la necessità di aderire al protocollo dello studio
7. Funzionalità renale al di sotto delle esclusioni dell'etichetta DOAC
8. Qualsiasi sanguinamento patologico attivo (nessuna TC ematica acuta più recente)
9. Ipersensibilità al farmaco o altra controindicazione dell'etichetta
10. Qualsiasi sanguinamento che lo sperimentatore ritenga non sicuro per riavviare il DOAC a 1 settimana dopo l'infortunio o, al contrario, non sicuro per mantenere il DOAC a 4 settimane
11. Completamento della terapia DOAC previsto prima dell'endpoint primario di 60 giorni, ad es. trattamento del TEV di 3-6 mesi
12. Forti induttori/inibitori concomitanti di p-gp e CYP3A4
13. Basso peso corporeo (<45 kg)
14. Incapacità di deglutire

Interventi: • Lo studio randomizzerà i pazienti con emorragia intracranica traumatica associata ad anticoagulanti per riavviare il DOAC a 1 settimana o 2 settimane o 4 settimane, utilizzando un algoritmo di randomizzazione adattivo che aumenta la probabilità che i pazienti vengano randomizzati a bracci di trattamento con tassi di eventi inferiori.

Esito primario di efficacia: un esito composito a 60 giorni che include i seguenti eventi clinici:

A. Eventi di sanguinamento Peggioramento di tICrH/nuovo ICrH

1) Espansione dell'ematoma/nuova lesione ICrH all'imaging 2) che causa un cambiamento obiettivo nello stato clinico e 3) che porta all'interruzione dell'anticoagulazione (devono includere tutti e tre).

Sanguinamento maggiore extracranico BARC3a o definizione superiore. B. Eventi trombotici Tromboembolia venosa (TEV) È definita come una diagnosi clinica di trombosi venosa profonda acuta prossimale (poplitea e superiore) o di embolia polmonare confermata all'imaging (ecografia compressiva o venogramma per TVP, angiografia TC, altra angiografia o ventilazione/perfusione scansione per PE) da un radiologo qualificato per interpretare le scansioni in modo tempestivo. Se il radiologo non può o non attesta la presenza di trombo acuto o cronico, il Comitato giudicante prenderà questa decisione secondo il suo statuto.

Infarto miocardico (IM) Quarta definizione universale di infarto miocardico.

Ictus Nuovo deficit neurologico focale coerente con l'ictus ischemico e confermato da uno specialista dell'ictus o dall'imaging cerebrale. L'imaging cerebrale deve essere eseguito ma non deve essere positivo se lo specialista dell'ictus (neurologia, neurochirurgia o medicina interna) ritiene un ictus clinicamente probabile.

Embolia sistemica Una diagnosi clinica di infarto extracranico associata a probabile tromboembolia e documentata da angiografia o intervento chirurgico in assenza di occlusione aterosclerotica.

Morte cardiovascolare non emorragica Morte risultante da infarto miocardico acuto, morte cardiaca improvvisa, morte per scompenso cardiaco, morte per ictus, morte per procedure cardiovascolari e morte per altre cause cardiovascolari 45. Un paziente che presenta sia questo esito che un altro esito trombotico verrà conteggiato solo una volta come tale esito.

Risultati secondari: scala Rankin modificata e scala di valutazione della disabilità

Risultati di sicurezza: incorporati nel composito come eventi trombotici ed emorragici

Analisi statistica: tutte le analisi intermedie e finali saranno condotte sull'esito primario, l'esito composito a 60 giorni di eventi tromboembolici ed emorragia ricorrente. Sia gli esiti trombotici che quelli emorragici saranno modellati in funzione dei tre bracci di trattamento in un modello dose (tempo)/risposta (composito eventi). Saranno utilizzati due modelli di Bernoulli per stimare il tromboembolismo e le emorragie ricorrenti. Ciascuno dei tassi per i valori di Bernoulli per dose è θd e δd rispettivamente per tromboembolia ed emorragia ricorrente. Questi tassi sono combinati per fornire una funzione di utilità Ud=-θd-δd, quindi valori più alti di Ud corrispondono alla dose migliore per stabilire specificamente se a una settimana è meglio e generalmente se prima è meglio che dopo.

Dimensione del campione: 1100

Siti clinici: circa 40 siti clinici di centri traumatologici negli Stati Uniti.

Periodo di assunzione: circa 60 mesi

Periodo di follow-up: i partecipanti saranno seguiti settimanalmente per 60 giorni, la data di fine dello studio.

Procedure speciali: N/A

Centri di coordinamento: Seton Dell Medical School Stroke Institute, Coalition for National Trauma Research, Kansas University Medical Center

Sponsor: Seton Dell Medical School Stroke Institute