Prueba de la adición de un fármaco contra el cáncer, triapina, al tratamiento habitual basado en radiación (lutecio Lu 177 dotatato) para tumores neuroendocrinos

Criterios de inclusión:

• Tumor neuroendocrino bien diferenciado metastásico, confirmado histológicamente, con gammagrafía dotadata positiva (galio-68 o cobre-64) dentro de los 6 meses. Las lesiones en la exploración dotatada (exploración dotadata de galio-68 o cobre-64) se considerarán positivas si el valor máximo de captación estándar (SUVmax) es > 2 veces la media SUV del parénquima hepático normal.
• Fracaso de al menos un tratamiento previo contra el cáncer sistémico, incluidos los análogos de la somatostatina
• Los pacientes deben tener una enfermedad progresiva basada en los criterios RECIST, versión 1.1 evidenciada con tomografías computarizadas (TC)/resonancias magnéticas (IRM) obtenidas dentro de los 24 meses posteriores a la inscripción
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según RECIST 1.1
• Sin exposición previa a la terapia con radionúclidos del receptor de péptidos
• Recuperado de eventos adversos de agentes terapéuticos administrados previamente hasta toxicidad de grado 1 o menos de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 5.0
• Debe estar presente tejido de archivo que no tenga más de 6 meses; de lo contrario, se necesita una biopsia de investigación de referencia para WES
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de triapina en combinación con lutecio Lu 177 dotatato en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leucocitos >= 2,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 75.000/mcL
• Bilirrubina total =< 3 x límite superior institucional de la normalidad (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
• Tasa de filtración glomerular (TFG) >= 50 ml/min utilizando el método de Cockcroft-Gault
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación, en opinión del médico que los inscribe, son elegibles para este ensayo.
• Precaución durante el embarazo: los hombres y las mujeres deben evitar el embarazo durante siete meses después de la fecha de su último tratamiento con lutecio Lu 177 dotatato. Es de destacar que la gonadotropina coriónica humana beta (HCG) puede ser secretada por un pequeño porcentaje de tumores neuroendocrinos (TNE), de modo que, además de ser un marcador de embarazo, también es un marcador tumoral. En consecuencia, las pacientes NET con beta-HCG positivo al inicio del estudio pueden ser elegibles para ingresar al estudio y recibir tratamiento si se puede excluir el embarazo por falta de la duplicación esperada de beta-HCG y ultrasonido pélvico negativo. Normalmente, en mujeres embarazadas, la beta-HCG se duplica cada 2 días durante las primeras 4 semanas de embarazo y cada 3,5 días entre las semanas 6 y 7. Las mujeres en edad fértil incluyen a cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía). , ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o no es posmenopáusica (definida como amenorrea > 12 meses consecutivos, y para mujeres en terapia de reemplazo hormonal, solo con un nivel documentado de hormona estimulante del folículo [FSH] en plasma > 35 mIU/mL) . Incluso las mujeres que usan hormonas anticonceptivas orales, implantadas o inyectadas, un dispositivo intrauterino (DIU) o métodos de barrera (diafragma, condones, espermicida) para prevenir el embarazo, practican la abstinencia o cuando la pareja es estéril (p. ej., vasectomía) deben ser considerada en edad fértil. Las mujeres posmenopáusicas que tienen óvulos fertilizados implantados también se consideran en edad fértil. Los métodos anticonceptivos aceptables pueden incluir la abstinencia total a discreción del Investigador en los casos en que la edad, la carrera, el estilo de vida o la orientación sexual del paciente aseguren el cumplimiento. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Se debe mantener un método anticonceptivo confiable (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) durante todo el estudio y durante los 7 meses posteriores a la interrupción del tratamiento del estudio. Todas las mujeres en edad fértil y sus parejas masculinas deben usar un método anticonceptivo de doble barrera o practicar la abstinencia continua del contacto heterosexual durante todo el estudio y durante los siete meses posteriores al final del último tratamiento.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con discapacidad en la capacidad de toma de decisiones (IDMC) que tengan un representante legalmente autorizado (LAR) y/o un familiar disponible

Criterio de exclusión:

• Pacientes que han tenido procedimientos quirúrgicos mayores en las 6 semanas anteriores
• Pacientes con incapacidad para tragar medicamentos orales o enfermedad gastrointestinal que limite la absorción de agentes orales
• Pacientes que hayan recibido antes radioterapia de haz externo en más del 50 % de la médula ósea, según lo determine un físico especializado en radiación, quien calculará el volumen de exposición de la médula ósea en portales de radioterapia anteriores dividido por el volumen total de tejidos que albergan la médula ósea. Esta proporción debe ser inferior al 50 por ciento.
• Insuficiencia cardíaca congestiva no controlada (New York Heart Association [NYHA] III, IV)
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio.
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1) con la excepción de alopecia
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la triapina o lutecio Lu 177 dotatato
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infecciones en curso o activas; insuficiencia cardíaca congestiva descompensada sintomática; angina de pecho inestable; arritmia cardiaca; y conocida hipertensión mal controlada
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque la triapina es un inhibidor de la ribonucleótido reductasa (RNR) y el lutecio Lu 177 dotatato es una terapia con radionúclidos receptores peptídicos con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con triapina y lutecio Lu 177 dotatato, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con triapina y lutecio Lu 177 dotatato y durante los 2,5 meses posteriores al último tratamiento
• Suspender los análogos de somatostatina de acción prolongada (p. ej., octreótido de acción prolongada) durante al menos 4 semanas antes de iniciar el dotatato de lutecio Lu 177. Se permitirá que continúe el análogo de somatostatina de acción prolongada si el paciente tiene antecedentes de síndrome carcinoide y requiere un análogo de somatostatina de acción prolongada para controlar su síndrome funcional.