Afprøvning af tilføjelsen af ​​et kræftlægemiddel, triapin, til den sædvanlige strålingsbaserede behandling (Lutetium Lu 177 Dotatate) for neuroendokrine tumorer

Inklusionskriterier:

• Metastatisk, histologisk bekræftet veldifferentieret neuroendokrin tumor med positiv dotatatscanning (gallium-68 eller kobber-64) inden for 6 måneder. Læsioner på dotatate-scanning (gallium-68 eller kobber-64 dotatate-scanning) vil blive betragtet som positive, hvis den maksimale standardoptagelsesværdi (SUVmax) er > 2 gange SUV-gennemsnittet af normalt leverparenkym
• Svigt af mindst én tidligere systemisk cancerbehandling, inklusive somatostatinanaloger
• Patienter skal have progressiv sygdom baseret på RECIST-kriterier, version 1.1 dokumenteret med computertomografi (CT)-scanninger/magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) opnået inden for 24 måneder fra indskrivning
• Patienter skal have målbar sygdom pr. RECIST 1.1
• Ingen tidligere eksponering for peptidreceptor radionuklidbehandling
• Genvundet fra bivirkninger af tidligere administrerede terapeutiske midler til grad 1 eller mindre toksicitet i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0
• Arkivvæv, der ikke er længere end 6 måneder gammelt, bør være til stede, ellers er der behov for baseline forskningsbiopsi til WES
• Alder >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​triapin i kombination med lutetium Lu 177 dotatate til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0,1 eller 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter >= 2.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 75.000/mcL
• Total bilirubin =< 3 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel ULN
• Glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 50 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-metoden
• Hæmoglobin >= 8,0 g/dL
• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning
• Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter centralnervesystem (CNS)-styret terapi ikke viser tegn på progression
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er efter den tilmeldte læges mening kvalificerede til dette forsøg
• Forholdsregler ved graviditet: Mænd og kvinder bør undgå graviditet i syv måneder efter datoen for deres sidste behandling med lutetium Lu 177 dotatate. Det er bemærkelsesværdigt, at beta-humant choriongonadotropin (HCG) kan udskilles af en lille procentdel af neuroendokrine tumorer (NET), således at det ud over at være en graviditetsmarkør også er en tumormarkør. Som følge heraf kan NET kvindelige patienter med positiv beta-HCG ved baseline være berettiget til at deltage i undersøgelsen og modtage behandling, hvis graviditet kan udelukkes på grund af manglende forventet fordobling af beta-HCG og negativ bækkenultralyd. Normalt fordobles beta-HCG hos gravide hver 2. dag i løbet af de første 4 uger af graviditeten og hver 3,5 dag i uge 6 til 7. Kvinder i den fødedygtige alder omfatter enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi). , bilateral tubal ligering eller bilateral ovariektomi) eller er ikke postmenopausal (defineret som amenoré > 12 på hinanden følgende måneder, og for kvinder i hormonsubstitutionsterapi kun med et dokumenteret plasma follikelstimulerende hormon [FSH)] niveau > 35 mIU/ml) . Selv kvinder, der bruger orale, implanterede eller injicerede præventionshormoner, en intrauterin enhed (IUD) eller barrieremetoder (membran, kondomer, sæddræbende midler) for at forhindre graviditet, praktiserer afholdenhed, eller hvor partneren er steril (f.eks. vasektomi) bør anses for at være i den fødedygtige alder. Postmenopausale kvinder, der har fået implanteret befrugtede æg, anses også for at være i den fødedygtige alder. Acceptable præventionsmetoder kan omfatte total afholdenhed efter efterforskerens skøn i tilfælde, hvor patientens alder, karriere, livsstil eller seksuelle orientering sikrer overholdelse. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder. Pålidelig prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention; abstinens) bør opretholdes under hele undersøgelsen og i 7 måneder efter seponering af undersøgelsesbehandlingen. Alle kvinder i den fødedygtige alder og mandlige partnere skal bruge en dobbeltbarriere præventionsmetode eller praktisere kontinuerlig afholdenhed fra heteroseksuel kontakt gennem hele undersøgelsen og i syv måneder efter afslutningen af ​​den sidste behandling
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne (IDMC), som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har haft større kirurgiske indgreb i de foregående 6 uger
• Patienter med manglende evne til at sluge oral medicin eller gastrointestinal sygdom, der begrænser absorptionen af ​​orale midler
• Patienter, der tidligere har modtaget ekstern strålebehandling til mere end 50 % af knoglemarven, som bestemt af en strålemedicinsk fysiker, som vil beregne volumen af ​​knoglemarvseksponering i tidligere strålebehandlingsportaler divideret med volumen af ​​total knoglemarv, der rummer væv. Dette forhold skal være mindre end 50 procent
• Ukontrolleret kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association [NYHA] III, IV)
• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger før indtræden i undersøgelsen
• Patienter, der ikke er kommet sig over uønskede hændelser på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1) med undtagelse af alopeci
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som triapin eller lutetium Lu 177 dotatate
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion; symptomatisk dekompenseret kongestiv hjertesvigt; ustabil angina pectoris; hjertearytmi; og kendt utilstrækkeligt kontrolleret hypertension
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi triapin er en ribonukleotidreduktase (RNR) hæmmer, og lutetium Lu 177 dotatate er en peptidreceptor radionuklidbehandling med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med triapin og lutetium Lu 177 dotatate, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med triapin og lutetium Lu 177 dotatate og i 2,5 måneder efter sidste behandling
• Afbryd langtidsvirkende somatostatinanaloger (f.eks. langtidsvirkende octreotid) i mindst 4 uger før påbegyndelse af lutetium Lu 177 dotatate. Langtidsvirkende somatostatinanalog får lov til at fortsætte, hvis patienten har haft carcinoid syndrom i anamnesen og har brug for langtidsvirkende somatostatinanalog til kontrol af hans/hendes funktionelle syndrom