Egy rákellenes gyógyszer, a triapin hozzáadásának tesztelése a neuroendokrin daganatok szokásos sugáralapú kezeléséhez (Lutetium Lu 177 Dotatate)

Bevételi kritériumok:

• Áttétes, szövettanilag igazolt, jól differenciált neuroendokrin daganat 6 hónapon belül pozitív dotatát vizsgálattal (gallium-68 vagy réz-64). A léziók a dotátus szkennelés során (gallium-68 vagy réz-64 dotatát vizsgálat) akkor tekinthetők pozitívnak, ha a maximális standard felvételi érték (SUVmax) a normál májparenchyma SUV-átlagának kétszerese.
• Legalább egy korábbi szisztémás rákkezelés sikertelensége, beleértve a szomatosztatin analógokat
• A betegeknek a RECIST-kritériumok alapján progresszív betegségben kell szenvedniük, az 1.1-es verzió, amelyet számítógépes tomográfia (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) igazolt a felvételt követő 24 hónapon belül.
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a RECIST 1.1 szerint
• Nincs előzetesen peptid receptor radionuklid terápia
• A korábban alkalmazott terápiás szerek nemkívánatos eseményeiből felépült 1-es vagy annál kisebb fokú toxicitásig a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 verziója szerint
• 6 hónaposnál nem régebbi archív szövetnek kell jelen lennie, ellenkező esetben a WES-hez kiindulási kutatási biopsziára van szükség
• Életkor >= 18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az adagolásról vagy a mellékhatásokról a triapin lutécium Lu 177 dotatáttal kombinációban történő alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de jogosultak lesznek későbbi gyermekgyógyászati ​​vizsgálatokra.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0,1 vagy 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukociták >= 2000/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 75 000/mcL
• Összes bilirubin =< 3x a normál intézményi felső határ (ULN)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) = az intézményi ULN 3-szorosa
• Glomeruláris szűrési sebesség (GFR) >= 50 ml/perc Cockcroft-Gault módszerrel
• Hemoglobin >= 8,0 g/dl
• A humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek, akik hat hónapon belül nem észlelhető vírusterhelés mellett hatékony retrovírus-ellenes terápiában részesülnek, jogosultak a vizsgálatra.
• Azoknál a betegeknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie a szuppresszív kezelés során, ha indokolt.
• Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek akkor jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük
• A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek akkor jogosultak arra, hogy a központi idegrendszer (CNS) által irányított terápia után végzett agyi képalkotás nem mutat progresszió jelét
• Azok a betegek, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata van, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolhatja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, a beiratkozó orvos véleménye szerint, jogosultak a vizsgálatra.
• Terhességre vonatkozó óvintézkedések: A férfiaknak és a nőknek az utolsó lutécium Lu 177 dotatate-kezelés időpontjától számított hét hónapig kerülniük kell a terhességet. Figyelemre méltó, hogy a béta-humán chorion gonadotropint (HCG) a neuroendokrin daganatok (NET-ek) kis százaléka szekretálja, így amellett, hogy terhességi marker, daganatmarker is. Következésképpen a kezdetben pozitív béta-HCG-vel rendelkező NET nőbetegek jogosultak a vizsgálatba való belépésre és kezelésre, ha a terhesség kizárható a béta-HCG várható megduplázódásának és a negatív kismedencei ultrahangnak a hiánya miatt. Normális esetben a béta-HCG a terhesség első 4 hetében 2 naponta megduplázódik, a 6-7. héten pedig 3,5 naponként. Fogamzóképes nők közé tartozik minden olyan nő, akinél menarche volt, és akit nem végeztek sikeres műtéti sterilizáción (hysterectomia) , bilaterális petevezeték lekötése vagy bilaterális ovariectomia) vagy nem posztmenopauzás (meghatározása szerint több mint 12 egymást követő hónapos amenorrhoea, és hormonpótló terápiában részesülő nők esetében csak dokumentált plazma tüszőstimuláló hormonnal [FSH)] szintje > 35 mIU/mL) . Még azok a nők is, akik orális, beültetett vagy injekciós fogamzásgátló hormonokat, méhen belüli eszközt (IUD) vagy barrier-elvű módszert (rekeszizom, óvszer, spermicid) használnak a terhesség megelőzésére, absztinenciát gyakorolnak, vagy ahol a partner steril (pl. vazektómia) fogamzóképes korúnak kell tekinteni. Azok a posztmenopauzás nők, akiknek megtermékenyített petesejtet ültettek be, szintén fogamzóképes korúnak számítanak. Az elfogadható fogamzásgátlási módszerek közé tartozhat a teljes absztinencia a Vizsgáló belátása szerint olyan esetekben, amikor a beteg életkora, karrierje, életmódja vagy szexuális irányultsága biztosítja a megfelelést. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. A megbízható fogamzásgátlást (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) fenn kell tartani a vizsgálat teljes ideje alatt és a vizsgálati kezelés abbahagyása után 7 hónapig. Minden fogamzóképes nőnek és férfi partnernek kettős korlátos fogamzásgátlási módszert kell alkalmaznia, vagy a heteroszexuális érintkezéstől való folyamatos tartózkodást kell gyakorolnia a vizsgálat során és az utolsó kezelés befejezése után hét hónapig.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot. Azok a csökkent döntéshozatali képességű (IDMC) résztvevők is jogosultak a részvételre, akiknek jogilag meghatalmazott képviselője (LAR) és/vagy családtagja van.

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akiken az elmúlt 6 hétben jelentős sebészeti beavatkozásokon estek át
• Olyan betegek, akik nem képesek lenyelni a szájon át szedett gyógyszereket, vagy gyomor-bélrendszeri betegségük korlátozza az orális szerek felszívódását
• Olyan betegek, akik korábban külső sugárkezelésben részesültek a csontvelő több mint 50%-ára vonatkozóan, a sugárgyógyász fizikus meghatározása szerint, aki kiszámítja a korábbi sugárterápiás portálokon a csontvelő-expozíció térfogatát osztva a csontvelőt befogadó szövetek térfogatával. Ennek az aránynak 50 százaléknál kisebbnek kell lennie
• Nem kontrollált pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] III, IV)
• Azok a betegek, akik kemoterápiában vagy radioterápiában részesültek a vizsgálatba való belépést megelőző 4 héten belül
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak fel a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz 1. fokozatú reziduális toxicitásuk van), az alopecia kivételével
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• A triapinhoz vagy a lutécium Lu 177-dotatáthoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Olyan betegek, akiknek kontrollálatlan interkurrens betegsége van, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést; tünetekkel járó dekompenzált pangásos szívelégtelenség; instabil angina pectoris; szívritmus zavar; és ismert, nem megfelelően kontrollált magas vérnyomás
• Pszichiátriai betegségben/szociális helyzetekben szenvedő betegek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a triapin egy ribonukleotid-reduktáz (RNR) inhibitor, a lutécium Lu 177-dotatát pedig egy peptidreceptor radionuklid terápia, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel az anya triapin és lutécium Lu 177 dotatáttal történő kezelése másodlagosan fennáll a nemkívánatos események kockázata a szoptatott csecsemőknél, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát triapin és lutécium Lu 177 dotatáttal kezelik, és a szoptatást követő 2,5 hónapig. utolsó kezelés
• A lutécium Lu 177 dotatát kezelésének megkezdése előtt legalább 4 hétig hagyja abba a hosszú hatású szomatosztatin analógok (például a hosszú hatású oktreotid) adását. A hosszan tartó szomatosztatin analóg alkalmazása továbbra is megengedett, ha a betegnek karcinoid szindrómája szerepel, és hosszú hatású szomatosztatin analógra van szüksége funkcionális szindrómájának szabályozására.