Testen der Zugabe eines Anti-Krebs-Medikaments, Triapin, zur üblichen strahlenbasierten Behandlung (Lutetium Lu 177 Dotatate) für neuroendokrine Tumore

Einschlusskriterien:

• Metastasierter, histologisch bestätigter, gut differenzierter neuroendokriner Tumor mit positivem Dotatat-Scan (Gallium-68 oder Kupfer-64) innerhalb von 6 Monaten. Läsionen im Dotatat-Scan (Gallium-68- oder Kupfer-64-Dotatat-Scan) werden als positiv gewertet, wenn der maximale Standardaufnahmewert (SUVmax) > 2-mal SUV-Mittelwert des normalen Leberparenchyms ist
• Versagen mindestens einer vorherigen systemischen Krebsbehandlung, einschließlich Somatostatin-Analoga
• Die Patienten müssen basierend auf den RECIST-Kriterien, Version 1.1, eine progressive Krankheit haben, die durch Computertomographie (CT)-Scans/Magnetresonanztomographie (MRT) nachgewiesen wird, die innerhalb von 24 Monaten nach der Einschreibung erhalten wurden
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 haben
• Keine vorherige Exposition gegenüber einer Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie
• Genesung von unerwünschten Ereignissen zuvor verabreichter therapeutischer Wirkstoffe bis Toxizitätsgrad 1 oder weniger gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0
• Archivgewebe, das nicht älter als 6 Monate ist, sollte vorhanden sein, andernfalls ist für WES eine Basisuntersuchungsbiopsie erforderlich
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Triapin in Kombination mit Lutetium Lu 177 Dotatat bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien infrage
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0,1 oder 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukozyten >= 2.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 75.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutioneller ULN
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 50 ml/min nach Cockcroft-Gault-Methode
• Hämoglobin >= 8,0 g/dl
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keinen Hinweis auf eine Progression zeigt
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Anamnese oder Behandlung nach Ansicht des teilnehmenden Arztes nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas zu beeinträchtigen, sind für diese Studie geeignet
• Schwangerschaftsvorsorge: Männer und Frauen sollten eine Schwangerschaft für sieben Monate nach dem Datum ihrer letzten Behandlung mit Lutetium Lu 177-Dotatat vermeiden. Es ist bemerkenswert, dass beta-humanes Choriongonadotropin (HCG) von einem kleinen Prozentsatz von neuroendokrinen Tumoren (NETs) sezerniert werden kann, so dass es nicht nur ein Schwangerschaftsmarker, sondern auch ein Tumormarker ist. Folglich können NET-Patientinnen mit positivem Beta-HCG zu Studienbeginn an der Studie teilnehmen und eine Behandlung erhalten, wenn eine Schwangerschaft aufgrund des Fehlens einer erwarteten Verdoppelung des Beta-HCG und eines negativen Beckenultraschalls ausgeschlossen werden kann. Normalerweise verdoppelt sich das Beta-HCG bei Schwangeren alle 2 Tage während der ersten 4 Schwangerschaftswochen und alle 3,5 Tage in den Wochen 6 bis 7. Frauen im gebärfähigen Alter umfassen alle Frauen, die Menarche erlebt haben und sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie) unterzogen haben , bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Ovariektomie) oder nicht postmenopausal ist (definiert als Amenorrhoe > 12 aufeinanderfolgende Monate und für Frauen unter Hormonersatztherapie nur mit einem dokumentierten Plasmaspiegel des follikelstimulierenden Hormons [FSH] > 35 mIU/ml) . Auch Frauen, die orale, implantierte oder injizierte Verhütungshormone, ein Intrauterinpessar (IUP) oder Barrieremethoden (Diaphragma, Kondome, Spermizid) verwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, Abstinenz praktizieren oder bei der der Partner unfruchtbar ist (z. B. Vasektomie), sollten dies tun als gebärfähig angesehen werden. Frauen nach der Menopause, denen befruchtete Eizellen implantiert wurden, gelten ebenfalls als gebärfähig. Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden kann nach Ermessen des Prüfarztes die vollständige Abstinenz in Fällen gehören, in denen das Alter, die Karriere, der Lebensstil oder die sexuelle Orientierung der Patientin die Compliance gewährleisten. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Eine zuverlässige Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) sollte während der gesamten Studie und für 7 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung aufrechterhalten werden. Alle Frauen im gebärfähigen Alter und alle männlichen Partner müssen während der gesamten Studie und für sieben Monate nach dem Ende der letzten Behandlung eine Doppelbarrierenmethode zur Empfängnisverhütung anwenden oder kontinuierliche Abstinenz von heterosexuellen Kontakten praktizieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Teilnehmende mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), die über einen gesetzlichen Vertreter (LAR) und/oder ein Familienmitglied verfügen, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die sich in den letzten 6 Wochen einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben
• Patienten mit einer Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken oder einer Magen-Darm-Erkrankung, die die Aufnahme oraler Wirkstoffe einschränkt
• Patienten, die zuvor eine externe Strahlentherapie mit mehr als 50 % des Knochenmarks erhalten haben, wie von einem Strahlenmedizinphysiker bestimmt, der das Volumen der Knochenmarkexposition in früheren Strahlentherapieportalen geteilt durch das Volumen des gesamten Knochenmarkgewebes berechnet. Dieses Verhältnis muss weniger als 50 Prozent betragen
• Unkontrollierte kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] III, IV)
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben
• Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Triapin oder Lutetium Lu 177 dotatate zurückzuführen sind
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion; symptomatische dekompensierte dekompensierte Herzinsuffizienz; instabile Angina pectoris; Herzrythmusstörung; und bekanntermaßen unzureichend kontrollierter Hypertonie
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Triapin ein Ribonukleotidreduktase (RNR)-Hemmer ist und Lutetium Lu 177 Dotatat eine Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Triapin und Lutetium Lu 177 Dotatat ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Triapin und Lutetium Lu 177 Dotatat behandelt wird, und für 2,5 Monate nach der Behandlung letzte Behandlung
• Setzen Sie lang wirkende Somatostatin-Analoga (z. B. lang wirkendes Octreotid) für mindestens 4 Wochen ab, bevor Sie mit Lutetium Lu 177 Dotatat beginnen. Das lang wirkende Somatostatin-Analogon darf weiter verabreicht werden, wenn der Patient an einem Karzinoid-Syndrom leidet und ein lang wirkendes Somatostatin-Analogon zur Kontrolle seines funktionellen Syndroms benötigt