Testare l'aggiunta di un farmaco antitumorale, la triapina, al consueto trattamento a base di radiazioni (Lutetium Lu 177 Dotatate) per i tumori neuroendocrini

Criterio di inclusione:

• Tumore neuroendocrino ben differenziato metastatico, confermato istologicamente con scintigrafia dotatata positiva (gallio-68 o rame-64) entro 6 mesi. Le lesioni alla scintigrafia dotatata (scansione dotatata gallio-68 o rame-64) saranno considerate positive se il valore massimo di captazione standard (SUVmax) è > 2 volte la media SUV del parenchima epatico normale
• Fallimento di almeno un precedente trattamento del cancro sistemico, compresi gli analoghi della somatostatina
• I pazienti devono avere una malattia progressiva basata sui criteri RECIST, versione 1.1 evidenziata con scansioni di tomografia computerizzata (TC)/risonanza magnetica (MRI) ottenute entro 24 mesi dall'arruolamento
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1
• Nessuna precedente esposizione alla terapia con radionuclidi del recettore peptidico
• Recupero da eventi avversi di agenti terapeutici precedentemente somministrati a tossicità di grado 1 o inferiore secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.0
• Dovrebbe essere presente tessuto d'archivio di età non superiore a 6 mesi, altrimenti è necessaria una biopsia di ricerca di base per WES
• Età >= 18 anni. Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di triapina in combinazione con lutezio Lu 177 dotatato in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0,1 o 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucociti >= 2.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 75.000/mcL
• Bilirubina totale = < 3 x limite superiore normale istituzionale (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3 x ULN istituzionale
• Tasso di filtrazione glomerulare (VFG) >= 50 mL/min utilizzando il metodo di Cockcroft-Gault
• Emoglobina >= 8,0 g/dL
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra evidenza di progressione
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale, secondo il parere del medico arruolante, sono ammissibili per questo studio
• Precauzioni in gravidanza: uomini e donne devono evitare la gravidanza per sette mesi dopo la data dell'ultimo trattamento con lutezio Lu 177 dotatato. È interessante notare che la gonadotropina corionica beta-umana (HCG) può essere secreta da una piccola percentuale di tumori neuroendocrini (NET), in modo tale che, oltre ad essere un marker di gravidanza, è anche un marker tumorale. Di conseguenza, le pazienti di sesso femminile NET con beta-HCG positivo al basale possono essere idonee a entrare nello studio e ricevere il trattamento se la gravidanza può essere esclusa dalla mancanza del raddoppio previsto di beta-HCG e dall'ecografia pelvica negativa. Normalmente, nei soggetti in gravidanza la beta-HCG raddoppia ogni 2 giorni durante le prime 4 settimane di gravidanza e ogni 3,5 giorni dalla sesta alla settima settimana. Le donne in età fertile includono qualsiasi donna che abbia avuto il menarca e che non sia stata sottoposta con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia , legatura delle tube bilaterale o ovariectomia bilaterale) o non è in postmenopausa (definita come amenorrea > 12 mesi consecutivi e, per le donne in terapia ormonale sostitutiva, solo con un livello documentato di ormone follicolo-stimolante [FSH)] > 35 mIU/mL) . Anche le donne che utilizzano ormoni contraccettivi orali, impiantati o iniettati, un dispositivo intrauterino (IUD) o metodi di barriera (diaframma, preservativi, spermicida) per prevenire la gravidanza, praticano l'astinenza o quando il partner è sterile (ad es. vasectomia) dovrebbero essere considerato in età fertile. Anche le donne in postmenopausa che hanno impiantato ovociti fecondati sono considerate in età fertile. Metodi contraccettivi accettabili possono includere l'astinenza totale a discrezione dello Sperimentatore nei casi in cui l'età, la carriera, lo stile di vita o l'orientamento sessuale del paziente garantiscano la compliance. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. La contraccezione affidabile (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) deve essere mantenuta durante lo studio e per 7 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio. Tutte le donne in età fertile e i partner maschi devono utilizzare un metodo di controllo delle nascite a doppia barriera o praticare l'astinenza continua dal contatto eterosessuale durante lo studio e per sette mesi dopo la fine dell'ultimo trattamento
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale (IDMC) che hanno a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a interventi chirurgici maggiori nelle 6 settimane precedenti
• Pazienti con incapacità di deglutire farmaci orali o malattie gastrointestinali che limitano l'assorbimento di agenti orali
• Pazienti che hanno ricevuto una precedente radioterapia a fasci esterni su più del 50% del midollo osseo, come determinato da un fisico radioterapico che calcolerà il volume dell'esposizione del midollo osseo nei precedenti portali di radioterapia diviso per il volume del midollo osseo totale che ospita i tessuti. Questo rapporto deve essere inferiore al 50%.
• Insufficienza cardiaca congestizia incontrollata (New York Heart Association [NYHA] III, IV)
• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue > grado 1) ad eccezione dell'alopecia
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile alla triapina o al lutezio Lu 177 dotatate
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva; insufficienza cardiaca congestizia scompensata sintomatica; angina pectoris instabile; Aritmia cardiaca; e nota ipertensione non adeguatamente controllata
• Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché la triapina è un inibitore della ribonucleotide reduttasi (RNR) e il lutezio Lu 177 dotatate è una terapia con radionuclidi del recettore del peptide con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con triapina e lutezio Lu 177 dotatato, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con triapina e lutezio Lu 177 dotatato e per 2,5 mesi dopo la ultimo trattamento
• Sospendere gli analoghi della somatostatina a lunga durata d'azione (ad es. octreotide a lunga durata d'azione) per almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento con lutezio Lu 177 dotatato. L'analogo della somatostatina a lunga durata d'azione potrà continuare se il paziente ha una storia di sindrome da carcinoide e richiede l'analogo della somatostatina a lunga durata d'azione per il controllo della sua sindrome funzionale